T-buňky exprimující anti-SLAMF7 CAR pro léčbu mnohočetného myelomu

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – MNOHOČETNÝ MYELOM:
• Exprese signální lymfocytární aktivační molekuly F7 (SLAMF7) musí být detekována na maligních plazmatických buňkách z kostní dřeně nebo plazmocytomu pomocí průtokové cytometrie nebo imunohistochemie. Konkrétní kvantitativní úroveň exprese SLAMF7 pro způsobilost není specifikována, ale pacienti s buňkami mnohočetného myelomu, které jsou negativní na SLAMF7 pomocí průtokové cytometrie a imunohistochemie, nebudou zařazeni. Tyto testy musí být provedeny v National Institutes of Health (NIH). Není vyžadováno, aby vzorek použitý pro stanovení SLAMF7 pocházel ze vzorku, který byl získán po posledním ošetření pacienta. Pokud jsou k dispozici nebarvené vzorky kostní dřeně zalité v parafínu s MM nebo plazmocytomem, mohou být odeslány do NIH pro barvení SLAMF7, jinak bude nutné provést nové biopsie pro stanovení exprese SLAMF7.
• Exprese SLAMF7 bude třeba dokumentovat na většině maligních plazmatických buněk průtokovou cytometrií na NIH v určité době po původní infuzi chimérického antigenního receptoru (CAR)-SLAMF7 T-buňky u všech pacientů podstupujících druhou CAR-SLAMF7 T-buňku infuze v této klinické studii.
• Na základě biopsie kostní dřeně provedené do 24 dnů od zahájení protokolární léčby musí plazmatické buňky kostní dřeně tvořit méně nebo rovných 50 % celkových buněk kostní dřeně.
• Pacienti musí podstoupit alespoň 3 různé předchozí léčebné režimy pro mnohočetný myelom (MM)
• Musí mít předchozí expozici imunomodulačnímu léku (IMiD), jako je lenalidomid a inhibitor proteazomu

• Pacienti musí mít měřitelný MM, jak je definováno alespoň jedním z níže uvedených kritérií.

  • Sérový M-protein vyšší nebo rovný 0,6 g/dl.
  • M-protein v moči vyšší nebo rovný 200 mg/24 h.
  • Test s volným lehkým řetězcem (FLC) v séru: zahrnoval hladinu FLC vyšší nebo rovnou 10 mg/dl (100 mg/l) za předpokladu, že poměr FLC v séru je abnormální.
  • Biopsií prokázaný plazmocytom o velikosti nejméně 1,5 cm v největším rozměru
  • Biopsie jádra kostní dřeně s 30 % nebo více plazmatickými buňkami

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – OSTATNÍ:

• Věk vyšší nebo rovný 18 let a nižší nebo rovný věku 73.
• Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacientky obou pohlaví musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř měsíců po posledním dni podávání protokolární léčby.
• Séronegativní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV). (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
• Může být zařazen pacient s negativním testem krevní polymerázové řetězové reakce (PCR) na deoxyribonukleový (DNA) test hepatitidy B. Pokud není k dispozici testování DNA hepatitidy B (PCR), mohou být zařazeni pacienti s negativním povrchovým antigenem hepatitidy B a negativní protilátkou proti hepatitidě B.
• Pacienti musí být testováni na přítomnost antigenu hepatitidy C pomocí PCR a musí být negativní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV), aby byli způsobilí. Pouze v případě, že není včas k dispozici PCR na hepatitidu C, mohou být zařazeni pacienti s negativními protilátkami proti hepatitidě C.
• Absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1000/mm^3 bez podpory filgrastimu nebo jiných růstových faktorů během předchozích 10 dnů.
• Počet krevních destiček vyšší nebo rovný 55 000/mm^3 bez transfuzní podpory za posledních 14 dní.
• Hemoglobin vyšší nebo rovný 8,0 g/dl.
• Méně než 5 % plazmatických buněk v leukocytech periferní krve
• Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) nižší nebo rovna 2,5násobku horní hranice ústavní normy.
• Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5 mg/dl.
• Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl.
• Od jakékoli předchozí systémové terapie musí uplynout alespoň 14 dní v době, kdy pacient zahajuje kondicionační režim s cyklofosfamidem a fludarabinem, a toxicita pacientů se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou toxicit, jako je alopecie nebo vitiligo nebo cytopenie).
• Protože tento protokol vyžaduje odběr autologních krevních buněk leukaferézou za účelem přípravy CAR-SLAMF7 T buněk, systémová antimyelomová terapie včetně systémové kortikosteroidní terapie steroidy vyšší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiného kortikosteroidu není povolena během 14 dní před požadovanou leukaferézou.
• Normální srdeční ejekční frakce (vyšší nebo rovna 50 % podle echokardiografie) a žádný důkaz hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem.
• Pro pacienty, kteří se v minulosti účastnili genové terapie, musí být k dispozici kryokonzervované mononukleární buňky periferní krve (PBMC), které nebyly geneticky upraveny.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí genovou terapii mimo NIH, nebudou způsobilí. Pacienti, kteří dříve podstoupili terapii CAR T-buňkami v National Cancer Institute (NCI), budou potenciálně způsobilí.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti užívající jakákoli antikoagulancia kromě aspirinu
• Pacienti, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Pacienti s aktivní hemolytickou anémií.
• Pacienti s druhými malignitami kromě mnohočetného myelomu nejsou vhodní, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Z tohoto kritéria existují dvě výjimky: úspěšně léčený nemetastatický bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojí kvůli potenciálně nebezpečným účinkům preparativní chemoterapie na plod nebo kojence. Ženy ve fertilním věku nemohou mít pozitivní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy kromě žen, které jsou po menopauze nebo které prodělaly hysterektomii. Postmenopauza bude definována jako ženy starší 55 let, které neměly menstruaci alespoň 1 rok.
• Aktivní systémové infekce (definované jako infekce způsobující horečky nebo vyžadující antimikrobiální léčbu), aktivní koagulační poruchy nebo jiná závažná nekontrolovaná onemocnění kardiovaskulárního, respiračního, endokrinního, renálního, gastrointestinálního, genitourinárního, neurologického, psychiatrického nebo imunitního systému, anamnéza myokardu infarkt, aktivní srdeční arytmie, aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní nemoc.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Systémová kortikosteroidní terapie steroidy vyšší než 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu (prednison, dexamethason atd.) není povolena během 14 dnů před požadovanou leukaferézou nebo během 14 dnů před infuzí CAR Tcell (a kdykoli po infuzi T-buněk CAR, pokud to neschválí hlavní zkoušející nebo přidružený zkoušející).
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
• Pacient neochotný podstoupit léčbu na jednotce intenzivní péče včetně mechanické ventilace, kardiopulmonální resuscitace, vazoaktivních léků a hemodialýzy.
• Historie alogenní transplantace kmenových buněk
• Pacienti se současnou kompresí míchy (bez postižení intradurálního myelomu.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze (nebo současný důkaz) mnohočetný myelom mozkomíšního moku nebo intradurální masy centrálního nervového systému.
• Pacienti s aktivním autoimunitním kožním onemocněním, jako je psoriáza nebo jinými aktivními autoimunitními onemocněními, jako je revmatoidní artritida.
• Pacienti nesmí během posledního měsíce potřebovat doplňkový kyslík, pokud se nejednalo o vyřešenou infekci.