Células T Expressando um CAR Anti-SLAMF7 para o Tratamento de Mieloma Múltiplo

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - MIELOMA MÚLTIPLO:
• A expressão da molécula sinalizadora de ativação linfocítica F7 (SLAMF7) deve ser detectada em células plasmáticas malignas da medula óssea ou de um plasmocitoma por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica. Um nível quantitativo específico de expressão de SLAMF7 para elegibilidade não é especificado, mas pacientes com células de mieloma múltiplo negativas para SLAMF7 por citometria de fluxo e imuno-histoquímica não serão inscritos. Esses ensaios devem ser realizados nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH). Não é necessário que a amostra usada para a determinação de SLAMF7 venha de uma amostra obtida após o tratamento mais recente do paciente. Se amostras não coradas embebidas em parafina de medula óssea envolvida com MM ou plasmocitoma estiverem disponíveis, elas podem ser enviadas para o NIH para coloração SLAMF7, caso contrário, novas biópsias precisarão ser realizadas para determinação da expressão de SLAMF7.
• A expressão de SLAMF7 precisará ser documentada na maioria das células plasmáticas malignas por citometria de fluxo no NIH em algum momento após a infusão do receptor de antígeno quimérico original (CAR)-célula T SLAMF7 em todos os pacientes submetidos a uma segunda célula T CAR-SLAMF7 infusão neste ensaio clínico.
• As células plasmáticas da medula óssea devem constituir menos ou igual a 50% do total de células da medula óssea com base em uma biópsia da medula óssea realizada dentro de 24 dias após o início do tratamento do protocolo.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 3 regimes de tratamento anteriores diferentes para mieloma múltiplo (MM)
• Deve ter exposição prévia a um medicamento imunomodulador (IMiD), como lenalidomida e um inibidor de proteassoma

• Os pacientes devem ter MM mensurável conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.

  • Proteína M sérica maior ou igual a 0,6 g/dL.
  • Proteína M na urina maior ou igual a 200 mg/24 h.
  • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: nível de FLC envolvido maior ou igual a 10 mg/dL (100 mg/L) desde que a proporção de FLC no soro seja anormal.
  • Um plasmocitoma comprovado por biópsia com pelo menos 1,5 cm em sua maior dimensão
  • Core biópsia de medula óssea com 30% ou mais de células plasmáticas

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - OUTROS:

• Maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 73 anos.
• Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Pacientes de ambos os sexos devem estar dispostos a praticar o controle de natalidade desde o momento da inclusão neste estudo e por quatro meses após o último dia de tratamento do protocolo.
• Soronegativo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, são menos responsivos ao tratamento experimental e mais suscetíveis a suas toxicidades.)
• Um paciente com teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo para o teste desoxirribonucléico (DNA) da hepatite B pode ser inscrito. Se o teste de DNA (PCR) da hepatite B não estiver disponível, os pacientes com antígeno de superfície de hepatite B negativo e anticorpo nuclear de hepatite B negativo podem ser inscritos.
• Os pacientes devem ser testados quanto à presença do antígeno da hepatite C por PCR e ser negativos para o ácido ribonucléico (RNA) do vírus da hepatite C (HCV) para serem elegíveis. Somente se o teste de PCR para Hepatite C não estiver disponível em tempo hábil, os pacientes que são negativos para anticorpos contra Hepatite C podem ser inscritos.
• Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm^3 sem o suporte de filgrastim ou outros fatores de crescimento nos 10 dias anteriores.
• Contagem de plaquetas maior ou igual a 55.000/mm^3 sem suporte transfusional nos últimos 14 dias.
• Hemoglobina maior ou igual a 8,0 g/dL.
• Menos de 5% de células plasmáticas nos leucócitos do sangue periférico
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) séricas menores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior da normalidade institucional.
• Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dL.
• Bilirrubina total menor ou igual a 2,0 mg/dL, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total menor que 3,0 mg/dL.
• Pelo menos 14 dias devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o paciente inicia o regime de condicionamento com ciclofosfamida e fludarabina, e as toxicidades dos pacientes devem ter recuperado para um grau 1 ou menos (exceto para toxicidades como alopecia ou vitiligo ou citopenias).
• Como este protocolo requer a coleta de células sanguíneas autólogas por leucaférese para preparar células T CAR-SLAMF7, a terapia antimieloma sistêmica, incluindo terapia com corticosteroide sistêmico maior que 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteroide, não é permitida dentro de 14 dias antes da leucaférese necessária.
• Fração de ejeção cardíaca normal (maior ou igual a 50% pela ecocardiografia) e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo conforme determinado pelo ecocardiograma.
• Para pacientes com participação anterior em terapia genética, células mononucleares de sangue periférico criopreservadas (PBMC) que não foram geneticamente modificadas devem estar disponíveis.
• Os pacientes que receberam terapia genética anterior fora do NIH não serão elegíveis. Os pacientes que receberam anteriormente terapia com células CAR T no National Cancer Institute (NCI) serão potencialmente elegíveis.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes em uso de qualquer anticoagulante, exceto aspirina
• Pacientes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Pacientes com anemia hemolítica ativa.
• Pacientes com segunda malignidade além de mieloma múltiplo não são elegíveis se a segunda malignidade tiver exigido tratamento nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. Existem duas exceções a este critério: carcinoma basocelular não metastático tratado com sucesso ou carcinoma espinocelular da pele.
• Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos da quimioterapia preparatória sobre o feto ou bebê. As mulheres com potencial para engravidar não podem ter um teste de gravidez positivo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres, exceto as mulheres pós-menopáusicas ou que fizeram histerectomia. A pós-menopausa será definida como mulheres com mais de 55 anos que não tiveram um período menstrual em pelo menos 1 ano.
• Infecções sistêmicas ativas (definidas como infecções que causam febre ou requerem tratamento antimicrobiano), distúrbios de coagulação ativos ou outras doenças importantes não controladas do sistema cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário, neurológico, psiquiátrico ou imunológico, história de infarto do miocárdio infarto, arritmias cardíacas ativas, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva ativa.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como a Doença de Imunodeficiência Combinada Severa).
• A terapia com corticosteroide sistêmico superior a 5 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de outro corticosteroide (prednisona, dexametasona etc.) a qualquer momento após a infusão de células CAR T, a menos que aprovado pelo Investigador Principal ou por um Investigador Associado).
• História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
• Paciente que não deseja se submeter a tratamento em unidade de terapia intensiva, incluindo ventilação mecânica, ressuscitação cardiopulmonar, drogas vasoativas e hemodiálise.
• História do transplante alogênico de células-tronco
• Pacientes com compressão medular atual (sem envolvimento de mieloma intradural.
• Pacientes com história (ou evidência atual) de mieloma múltiplo do líquido cefalorraquidiano ou massas intradurais do sistema nervoso central.
• Pacientes com doenças cutâneas autoimunes ativas, como psoríase ou outras doenças autoimunes ativas, como artrite reumatoide.
• Os pacientes não devem ter necessitado de oxigênio suplementar no último mês, a menos que seja para uma infecção resolvida.