Alpha-TEA y trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2+ refractario

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con mama metastásica que sobreexpresa HER2/neu, no consideradas curables por las terapias convencionales

   1. La positividad de HER2 se definirá según las pautas de ASCO/CAP de 2018 (JCO 2018)
   2. Tiene una enfermedad extraesquelética medible según RECIST 1.1
2. Los pacientes que hayan recibido la primera terapia recomendada con un Taxane, con trastuzumab y/o pertuzumab y la terapia de segunda línea con Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) o ENHERTU (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) o que no puedan tolerar estas terapias son elegibles para participar .
3. Los pacientes deben continuar con trastuzumab o biosimilares de trastuzumab con o sin dosificación de pertuzumab según el estándar de atención durante todo el período del estudio.
4. Lapatinib previo en el entorno metastásico está permitido, pero no es obligatorio.
5. Los pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para ER y/o PR son elegibles y pueden continuar con la terapia antiestrógeno durante la duración del estudio.
6. Los pacientes deben estar al menos 14 días después de la quimioterapia citotóxica antes de la inscripción.
7. Los pacientes que reciben bisfosfonatos y/o terapia endocrina son elegibles y pueden continuar con esta terapia al mismo tiempo.
8. Las mujeres que tienen relaciones sexuales que pueden resultar en un embarazo deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción y deben evitar quedar embarazadas mientras toman α-TEA y durante 4 semanas después de la última dosis de α-TEA y 7 meses después de Herceptin/ biosimilares (ver sección 7.3). Los hombres deben evitar engendrar un hijo mientras toman α-TEA y durante 4 semanas después de la última dosis de α-TEA.
9. Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional ECOG de ≤ 2 (Apéndice A).
10. Los pacientes deben haberse recuperado de infecciones importantes y/o procedimientos quirúrgicos importantes y, en opinión del investigador, no deben tener enfermedades médicas significativas activas concurrentes que impidan el tratamiento del estudio.

11. Los valores de laboratorio deben ser los siguientes y realizarse dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento

    1. WBC ≥ 2000/mm3
    2. Hgb ≥ 8 mg/dl
    3. Depuración de creatinina estimada (Clcr) por la ecuación de Cockcroft-Gault (G-C) ≥ 60 ml/min
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad
    5. AST <2,5 X límite superior del laboratorio normal
    6. ALT<2.5 X límite superior de laboratorio normal
    7. Fosfatasa alcalina <2,5 X límite superior del laboratorio normal
    8. INR <1,5
    9. PT <16 segundos
    10. PTT < 38 segundos
    11. TSH ≤ 5
    12. T4 libre ≥ 0,9
12. Capacidad para tragar cápsulas.
13. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
14. Los pacientes deben tener una función cardíaca adecuada demostrada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal ≥ el límite inferior normal para el centro (o ≥50 %) en la exploración MUGA o el ecocardiograma (ECHO) dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
15. Debe estar sin suplementos de vitamina E (se aceptan multivitaminas) durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

• 1. Pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas:

  1. Miocardiopatía restrictiva
  2. Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
  3. Insuficiencia cardíaca de clase funcional III-IV de la New York Heart Association
  4. Derrame pericárdico sintomático

  5. No se permitiría el agrandamiento de la aurícula derecha en ECHO. 2. Antecedentes de fibrilación auricular activa o taquicardia supraventricular 3. Antecedentes de arritmia cardíaca documentada 4. Isquemia cardíaca activa. Los pacientes con antecedentes de isquemia mejorados con la colocación de stents o un injerto de derivación de la arteria coronaria y que no tengan evidencia de isquemia mediante el ejercicio o las pruebas de estrés fisiológico son elegibles.

     5. Pacientes con cualquier enfermedad autoinmune clínicamente significativa que requiera tratamiento activo.

     6. Pacientes que reciben inmunosupresores sistémicos concurrentes dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Los pacientes que requieren ciclos breves de esteroides para controlar la reacción alérgica al contraste intravenoso utilizado en estudios radiográficos son elegibles.

     7. Pacientes que reciben inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/5. (Consulte el Apéndice B: los pacientes deben estar libres al menos 2 semanas antes de la primera dosis de IP) 8. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. 9. Pacientes que estén inscritos simultáneamente en otros estudios de tratamiento para el tratamiento activo.

     10. Enfermedad metastásica cerebral activa. Los pacientes con metástasis cerebrales que han sido tratados con cirugía, radiocirugía con bisturí gamma o radiación y sin progresión radiográfica durante al menos 4 semanas y sin esteroides durante 14 días son elegibles.

     11 Sin enfermedad leptomeníngea. 12. Cualquier condición médica o psiquiátrica que, en opinión del PI, impida el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

     13. Estado de malabsorción como colitis ulcerosa, resección quirúrgica previa de > 20% del intestino o estómago.

     14. Cirugía o traumatismo grave en las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (se aceptan procedimientos mínimamente invasivos).

     15. QTc superior a 450 mseg (calculado con la fórmula de Bazett), síndrome del seno enfermo u otra enfermedad cardíaca activa.

     16. Se debe excluir a los pacientes con función tiroidea anormal o que son eutiroideos pero que toman medicamentos para trastornos de la tiroides.