Alpha-TEA e Trastuzumab per il trattamento del carcinoma mammario metastatico HER2+ refrattario

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con mammella metastatica iperesprimente HER2/neu, non considerata curabile dalle terapie convenzionali

   1. La positività HER2 sarà definita secondo le linee guida ASCO/CAP 2018 (JCO 2018)
   2. Ha una malattia extra-scheletrica misurabile secondo RECIST 1.1
2. Possono partecipare i pazienti che hanno ricevuto la prima terapia raccomandata con un taxano, con trastuzumab e/o pertuzumab e la terapia di seconda linea con Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) o ENHERTU (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) o che non sono in grado di tollerare queste terapie .
3. I pazienti devono continuare trastuzumab o biosimilari di trastuzumab con o senza dosaggio di pertuzumab secondo lo standard di cura durante l'intero periodo di studio.
4. Il precedente Lapatinib nel contesto metastatico è consentito, ma non richiesto.
5. Le pazienti con carcinoma mammario metastatico ER e/o PR positivo sono eleggibili e possono continuare la terapia antiestrogenica per la durata dello studio.
6. I pazienti devono essere almeno 14 giorni dopo la chemioterapia citotossica prima dell'arruolamento.
7. I pazienti in terapia con bifosfonati e/o endocrini sono idonei e possono continuare questa terapia contemporaneamente.
8. Le donne che hanno rapporti sessuali che possono portare a una gravidanza devono avere un test di gravidanza negativo entro 28 giorni prima dell'arruolamento e devono evitare una gravidanza durante il trattamento con α-TEA e per 4 settimane dopo l'ultima dose di α-TEA e 7 mesi dopo Herceptin/ biosimilari (vedere paragrafo 7.3). Gli uomini devono evitare di procreare durante l'assunzione di α-TEA e per 4 settimane dopo l'ultima dose di α-TEA.
9. I pazienti devono avere un ECOG Performance Status Score ≤ 2 (Appendice A).
10. I pazienti devono essersi ripresi da infezioni importanti e/o procedure chirurgiche importanti e, secondo il parere dello sperimentatore, non avere malattie mediche concomitanti attive significative che precludano il trattamento in studio.

11. I valori di laboratorio devono essere i seguenti ed eseguiti entro 28 giorni prima del primo trattamento

    1. GB ≥ 2000/mm3
    2. Hgb ≥ 8 mg/dl
    3. Clearance della creatinina stimata (Clcr) in base all'equazione di Cockcroft-Gault (G-C) ≥ 60 mL/min
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma
    5. AST <2,5 X limite superiore della norma di laboratorio
    6. ALT<2,5 X limite superiore della norma di laboratorio
    7. Fosfatasi alcalina <2,5 X limite superiore della norma di laboratorio
    8. EUR <1,5
    9. TP <16 secondi
    10. PTT < 38 secondi
    11. TSH ≤ 5
    12. T4 libero ≥ .9
12. Capacità di deglutire le capsule.
13. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.
14. I pazienti devono avere una funzione cardiaca adeguata, come dimostrato dalla normale frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ il limite inferiore del normale per la struttura (o ≥50%) alla scansione MUGA o all'ecocardiogramma (ECHO) entro 3 mesi dall'arruolamento.
15. Deve essere fuori dagli integratori di vitamina E (multivitaminico accettabile) per almeno due settimane prima della prima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti con una delle seguenti condizioni cardiache:

  1. Cardiomiopatia restrittiva
  2. Angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento
  3. Scompenso cardiaco di classe funzionale III-IV della New York Heart Association
  4. Versamento pericardico sintomatico

  5. L'allargamento dell'atrio destro su ECHO non sarebbe consentito. 2. Storia di o fibrillazione atriale attiva o tachicardia sopraventricolare 3. Storia di aritmia cardiaca documentata 4. Ischemia cardiaca attiva. Sono ammissibili i pazienti con una storia di ischemia migliorata con posizionamento di stent o bypass coronarico e che non hanno evidenza di ischemia mediante esercizio fisico o stress test fisiologico.

     5. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune clinicamente significativa che richieda un trattamento attivo.

     6. Pazienti che ricevono immunosoppressori sistemici concomitanti entro 14 giorni dall'arruolamento. Sono ammissibili i pazienti che richiedono brevi cicli di steroidi per gestire la reazione allergica al contrasto endovenoso utilizzato negli studi radiografici.

     7. Pazienti che ricevono forti inibitori o induttori del CYP3A4/5. (Vedi Appendice B - I pazienti devono essere assenti almeno 2 settimane prima della prima dose di IP) 8. Pazienti in gravidanza o in allattamento. 9. Pazienti che sono contemporaneamente arruolati in altri studi terapeutici per il trattamento attivo.

     10. Malattia metastatica cerebrale attiva. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali che sono stati trattati con chirurgia, radiochirurgia gamma-knife o radiazioni e nessuna progressione radiografica per almeno 4 settimane e senza steroidi per 14 giorni.

     11. Nessuna malattia leptomeningea. 12. Qualsiasi condizione medica o psichiatrica che, a giudizio del PI, precluderebbe il rispetto delle procedure dello studio.

     13. Stato di malassorbimento come colite ulcerosa, precedente resezione chirurgica di > 20% dell'intestino o dello stomaco.

     14. Chirurgia o trauma grave entro 4 settimane dall'ingresso nello studio (procedure minimamente invasive accettabili).

     15. QTc superiore a 450 msec a (calcolato utilizzando la formula di Bazett), sindrome del nodo del seno o altra malattia cardiaca attiva.

     16. Devono essere esclusi i pazienti con funzione tiroidea anormale o che sono eutiroidei ma in terapia per disturbi della tiroide.