Ramucirumab y pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente con mutación de EGFR

Criterios de inclusión:

1. Pacientes adultos de ≥18 años
2. Carcinoma de pulmón de células no pequeñas recurrente o metastásico confirmado histológicamente con mutaciones sensibilizantes de EGFR. No se permitirán las mutaciones de resistencia del exón 20, pero sí las mutaciones sensibilizantes poco comunes.
3. Terapia anticancerosa sistémica previa: se permitirá la terapia neo/adyuvante o la terapia previa para la enfermedad localmente avanzada. Se excluirán los pacientes con exposición previa a inhibidores de PD/PD-L1. Sin límite de TKI de EGFR anteriores (erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib u osimertinib). Solo se permite la quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se requiere un período de lavado de 7 días o cuatro semividas después de la última dosis de tratamiento, lo que sea más largo, para TKI. Se requiere un lavado de 4 semanas para la quimioterapia citotóxica.
4. Enfermedad medible según criterios RECIST
5. Estado funcional ECOG de 0-1
6. Función adecuada de órganos, parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación según lo definido en el protocolo.
7. Debido a que se desconoce la teratogenicidad de ramucirumab, la paciente, si es sexualmente activa, debe ser posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o usando métodos anticonceptivos efectivos (métodos hormonales o de barrera).
8. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.

Criterio de exclusión

1. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
2. Infecciones crónicas activas conocidas: VIH/SIDA, hepatitis B o C activa conocida. Antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado) infección. Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
3. Cirrosis (Child-Pugh B o peor) o cirrosis con antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis.
4. Exposición previa a ramucirumab.
5. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137).
6. Cualquier sangrado gastrointestinal de Grado 3-4 dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
7. Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del catéter o del puerto venoso o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
8. Pacientes que reciben dipiridamol, clopidogrel o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).
9. Metástasis del SNC no controladas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si estaban clínicamente estables con respecto a la función neurológica, sin esteroides después de la irradiación craneal (radioterapia total del cerebro, radioterapia focal y radiocirugía estereotáctica) que finaliza al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o después de la resección quirúrgica realizada al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. El paciente no debe tener evidencia de hemorragia del SNC de grado ≥1 según la resonancia magnética o la tomografía computarizada con contraste IV previa al tratamiento (realizada dentro de los 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio). Nota: Los pacientes que recibieron una terapia sistémica que trató de manera adecuada y adecuada las metástasis del SNC, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa, son elegibles siempre que el control de la enfermedad del SNC se confirme mediante resonancia magnética previa al tratamiento dentro de los 28 días posteriores a la recepción de la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Hemoptisis (definida como sangre roja brillante o ≥ 1/2 cucharadita) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo o con evidencia radiográfica de cavitación intratumoral o evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer.
11. Hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
12. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
13. Cirugía mayor dentro de los 28 días o colocación del dispositivo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico.
14. Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio.
15. Antecedentes previos de perforación/fístula GI (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o factores de riesgo de perforación.
16. Cáncer de pulmón de células pequeñas o mixto (células pequeñas/células no pequeñas)
17. Embarazo o lactancia.
18. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
19. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
20. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
21. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
22. Hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes.
23. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
24. Antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).