Ramucirumab e Pembrolizumab per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti di età ≥18 anni
2. Carcinoma non a piccole cellule del polmone recidivante o metastatico confermato istologicamente con mutazioni sensibilizzanti dell'EGFR. Le mutazioni di resistenza dell'esone 20 non saranno consentite, ma sono consentite mutazioni sensibilizzanti non comuni.
3. Terapia antitumorale sistemica precedente: sarà consentita la terapia neo/adiuvante o la terapia precedente per la malattia localmente avanzata. Saranno esclusi i pazienti con precedente esposizione agli inibitori PD/PD-L1. Nessun limite per precedenti TKI dell'EGFR (erlotinib, gefitinib, afatinib, dacomitinib o osimertinib). È consentita solo una precedente chemioterapia per la malattia metastatica. Per il TKI è necessario un periodo di washout di 7 giorni o quattro emivite dopo l'ultima dose di trattamento, qualunque sia il periodo più lungo. Per la chemioterapia citotossica è necessario un periodo di washout di 4 settimane.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST
5. Performance status ECOG di 0-1
6. Funzionalità d'organo adeguata, parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione come definiti nel protocollo.
7. Poiché la teratogenicità di ramucirumab non è nota, la paziente, se sessualmente attiva, deve essere in postmenopausa, chirurgicamente sterile o utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi ormonali o di barriera).
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose della terapia del protocollo.

Criteri di esclusione

1. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
2. Infezioni croniche attive note - HIV/AIDS, epatite B o C attiva nota. Storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato) infezione. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
3. Cirrosi (Child-Pugh B o peggiore) o cirrosi con anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi.
4. Precedente esposizione a ramucirumab.
5. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137).
6. Qualsiasi sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo.
7. Storia di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
8. Pazienti che ricevono dipiridamolo, clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).
9. Metastasi incontrollate del SNC. I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se erano clinicamente stabili per quanto riguarda la funzione neurologica, senza steroidi dopo l'irradiazione cranica (radioterapia dell'intero cervello, radioterapia focale e radiochirurgia stereotassica) terminata almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o dopo resezione chirurgica eseguita almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Il paziente non deve presentare evidenze di emorragia del SNC di grado ≥1 sulla base della RM pretrattamento o della TC con contrasto IV (eseguita entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio). Nota: i pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica che ha trattato in modo adeguato e appropriato le metastasi del SNC, inclusi gli inibitori della tirosina chinasi, sono ammissibili a condizione che il controllo della malattia del SNC sia confermato dalla risonanza magnetica pretrattamento entro 28 giorni dalla ricezione della prima dose del trattamento in studio.
10. Emottisi (definita come sangue rosso vivo o ≥ 1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo o con evidenza radiografica di cavitazione intratumorale o con evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro.
11. Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (> 160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per > 4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
12. Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo.
13. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o posizionamento del dispositivo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.
14. Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni dal trattamento in studio.
15. Storia precedente di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo) o fattori di rischio per perforazione.
16. Carcinoma polmonare a piccole cellule o misto (a piccole cellule/non a piccole cellule).
17. Gravidanza o allattamento.
18. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
19. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
20. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
21. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
22. Grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
23. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
24. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).