- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04223180
Estudio de rehabilitación en pacientes con accidente cerebrovascular después de la rehabilitación robótica
Estudio de rehabilitación de accidentes cerebrovasculares: caracterización epigenética y genética de los genes BDNF y SLC6A4 en pacientes que se someten a un tratamiento de rehabilitación robótica
El accidente cerebrovascular se asocia con discapacidad y deterioro de la calidad de vida. El deterioro motor persistente es común con una recuperación incompleta de la función motora después de la rehabilitación, principalmente en los miembros superiores (MI). La terapia mediada por robots (RMT) se ha propuesto como un enfoque viable para la rehabilitación de la UL, pero se necesitan estudios más rigurosos para adaptar la rehabilitación y abordar mejor el tratamiento. Se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el gen transportador de serotonina (SLC6A4) desempeñan un papel importante en la recuperación posterior al accidente cerebrovascular. Después de un accidente cerebrovascular isquémico, la interrupción y la subsiguiente reorganización de las conexiones cerebrales funcionales ocurren tanto localmente como lejos de la lesión, y esta última posiblemente contribuya a la recuperación de la función.
Este proyecto tiene como objetivo evaluar si las variaciones genéticas y epigenéticas de BDNF y SLC6A4 pueden ocurrir en pacientes con accidente cerebrovascular después del tratamiento de rehabilitación robótica.
Este estudio permitirá identificar potenciales biomarcadores genéticos y epigenéticos en la rehabilitación postictus que podrían ser utilizados para predecir la respuesta a un tratamiento rehabilitador específico y elegir el tratamiento óptimo para el paciente (Rehabilomics).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los polimorfismos epigenéticos y de un solo nucleótido (SNP) en los genes pueden influir en la capacidad de un individuo para la plasticidad dependiente del uso y, por lo tanto, su capacidad de respuesta a la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular. Comprender la variación genética brinda a los médicos una señal biológica que podría usarse para predecir quién tiene más probabilidades de recuperarse de una lesión neural, para elegir el tratamiento óptimo para un paciente o para complementar la terapia de rehabilitación.
La robótica ha demostrado ser un tratamiento de rehabilitación eficaz para la recuperación funcional y motora tras un ictus y, sobre la base de los resultados preliminares de los investigadores, parece ser una terapia útil para mejorar algunas funciones cognitivas. La identificación de las características individuales es un factor crucial para abordar mejor este tratamiento y desarrollar un programa de rehabilitación de pacientes más personalizado.
La caracterización del vínculo entre la biología personal y la respuesta al tratamiento rehabilitador permitirá definir un modelo de investigación en Rehabilomics como marco traslacional para programas de investigación de intervención y rehabilitación de precisión.
Con el fin de identificar posibles biomarcadores genéticos de diagnóstico y pronóstico en la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular, los investigadores analizarán la metilación del promotor de BDNF y SLC6A4, dos genes implicados en la recuperación del accidente cerebrovascular subagudo. Además, los investigadores también detectarán polimorfismos BDNF rs6265 y SLC6A4 5-HTTLPR.
Los sujetos serán evaluados al inicio (T0), después de 30 sesiones de tratamiento de rehabilitación (T1) y, si es posible, después de otras 30 sesiones de tratamiento de rehabilitación desde T1 (T2).
Todos los pacientes realizarán un tratamiento robótico del miembro superior (30 sesiones, 5 veces por semana) mediante un conjunto de dispositivos robóticos. Siempre que sea posible, algunos pacientes se someterán a otras 30 sesiones de rehabilitación robótica después de T1.
Se tomará sangre periférica (6 ml) de todos los sujetos en tres momentos (T0, T1 y T2) durante el tratamiento de rehabilitación.
El ADN genómico obtenido de sangre periférica se analizará para evaluar la metilación del promotor de BDNF y SLC6A4 mediante análisis de pirosecuenciación con PyroMark Q24 (Qiagen, Alemania).
Además, el polimorfismo rs6265 de BDNF se analizará utilizando la enzima de restricción HpyCH4IV que identifica valina/valina homocigotos, valina/metionina heterocigotos y metionina/metionina homocigotos.
Para el polimorfismo SLC6A4 5-HTTLPR, los investigadores seguirán un protocolo específico que identifica los polimorfismos genéticos según los tamaños de los fragmentos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR): corto [S; 486 pares de bases (pb), 14 repeticiones], largo [L; 529 pb, 16 repeticiones] o extra larga [XL; 612 o 654 pb, 20 o 22 repeticiones].
Los resultados genéticos y epigenéticos se correlacionarán con:
i) los efectos de la rehabilitación robótica sobre la función y discapacidad del miembro superior medidos con las siguientes escalas clínicas: Fugl-Meyer Assessment for Upper Extremity (FMA), para evaluar la función motora; el Índice de Motricidad (IM), para evaluar la fuerza muscular; el Índice de Barthel Modificado (mBI), para evaluar las actividades de la vida diaria (AVD) y la movilidad.
ii) los efectos sobre las funciones cognitivas medidos con las siguientes pruebas cognitivas: 1) Rango de dígitos (atención/memoria a corto plazo que involucra cadenas/series de dígitos de longitud variable); 2) Torre de Londres (planificación y resolución de problemas); 3) Prueba STROOP (Prueba de colores y palabras de Stroop); 4) Prueba de Modalidades de Dígitos de Símbolos (velocidad de procesamiento de estímulos visuales); 5) Test de Figuras Complejas de Rey-Osterrieth (ROCF) (integración visomotora).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Roma, Italia, 00168
- Don carlo Gnocchi Foundation
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- pacientes subagudos, con accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, documentado por resonancia magnética o tomografía computarizada;
- edad entre 55 y 85 años;
- pacientes capaces de realizar un tratamiento de rehabilitación centrado en el LU, durante al menos 45 min/día, durante 5 días/semana;
- tiempo de latencia desde el ictus que oscila entre 2 semanas y 6 meses,
- habilidades cognitivas y de lenguaje suficientes para comprender los experimentos y seguir instrucciones.
Criterio de exclusión:
- un derrame cerebral anterior;
- trastornos conductuales y cognitivos y/o cumplimiento reducido que interfiere con la terapia activa;
- deformidad de contracción fija en la extremidad afectada que interfiere con la terapia activa (anquilosis, escala de Ashworth modificada = 4);
- déficits severos en la agudeza visual;
- Puntaje de Fugl-Meyer de la extremidad superior > 58.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes con accidente cerebrovascular
Pacientes hospitalizados y ambulatorios admitidos en el centro de rehabilitación de los investigadores con una discapacidad en las extremidades superiores debido a trastornos neurológicos u ortopédicos.
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Tratamiento robótico del miembro superior (30 sesiones, 5 veces por semana) mediante un conjunto de 4 dispositivos robóticos: Motore (Humanware); Amadeo, Diego, Pablo (Tyromotion).
El entrenamiento incluirá ejercicios cognitivo-motores específicamente seleccionados para entrenar la atención espacial, la visión y la memoria de trabajo, la praxis, la función ejecutiva y la velocidad de procesamiento.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Presencia/ausencia de rs6265 en el BDNF
Periodo de tiempo: Línea base (T0)
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El polimorfismo BDNF rs6265 se analizará utilizando la enzima de restricción HpyCH4IV que identifica valina/valina homocigota, valina/metionina heterocigota y metionina/metionina homocigota
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Línea base (T0)
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Presencia/ausencia de 5-HTTLPR en el SLC6A4
Periodo de tiempo: Línea base (T0)
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El polimorfismo SLC6A4 5-HTTLPR se analizará mediante un protocolo específico que identifica los polimorfismos génicos según los tamaños de los fragmentos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR): corto [S; 486 pares de bases (pb), 14 repeticiones], largo [L; 529 pb, 16 repeticiones] o extralarga [XL; 612 o 654 pb, 20 o 22 repeticiones].
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Línea base (T0)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en los niveles de metilación del promotor del gen BDNF
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Metilación del promotor de BDNF mediante análisis de pirosecuenciación con PyroMark Q24 (Qiagen, Alemania).
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
|
Cambio en los niveles de metilación del promotor del gen SLC6A4
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Metilación del promotor de SLC6A4 mediante análisis de pirosecuenciación con PyroMark Q24 (Qiagen, Alemania).
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la evaluación de Fugl-Meyer de la recuperación motora después de un accidente cerebrovascular para la porción de la extremidad superior (FMA-UL)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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El FMA-UL es un índice de deterioro basado en el rendimiento y específico del accidente cerebrovascular.
Está diseñado para evaluar el funcionamiento motor, la sensación y el funcionamiento articular en pacientes con hemiplejía posterior a un accidente cerebrovascular.
La parte de las extremidades superiores del FMA-UL varía de 0 (hemiplejía) a 66 puntos (desempeño motor normal de las extremidades superiores).
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Cambio en el índice de Barthel modificado (BI)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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El BI está diseñado para evaluar la capacidad de una persona con un trastorno neuromuscular o musculoesquelético para cuidar de sí misma.
Va de 0 a 100, donde un número más alto significa un mejor desempeño en las actividades de la vida diaria.
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Cambio en el índice de motricidad (IM)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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El índice de motricidad se utiliza para medir la fuerza en las extremidades superiores y varía de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas significan una mayor fuerza.
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Cambio en la Prueba de Modalidades de Dígitos de Símbolo (SDMT)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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SDMT evalúa la velocidad de procesamiento de la información.
Consiste en una sencilla tarea de sustituir símbolos por números.
Usando una clave de referencia, el paciente tiene 90 segundos para hacer coincidir una secuencia de símbolos con los números correspondientes lo más rápido posible.
Se puede utilizar tanto la administración oral como la escrita.
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Torre de Londres (TOL)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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La prueba TOL es una herramienta para evaluar la decisión estratégica y la resolución de problemas.
El paciente debe mover bolas de diferentes colores en las tres clavijas de diferentes longitudes, según un modelo y una serie de movimientos establecidos.
El tiempo máximo para cada configuración es de 60 segundos.
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Cambio en el Test de Figura Compleja de Rey-Osterrieth (ROCF).
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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El ROCF es una evaluación neuropsicológica para la evaluación de las habilidades visoespaciales, la memoria, la atención, la planificación, la memoria de trabajo y las funciones ejecutivas.
El paciente debe copiar una figura compleja a mano alzada (reconocimiento) y luego dibujarla de memoria (recordar).
La puntuación se asigna en función de la corrección de cada línea (de 0 a 2).
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Cambio en la extensión de dígitos (DS)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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El DS es una prueba que mide el lapso de memoria verbal (memoria de dígitos).
Se requiere que el paciente repita correctamente la secuencia de número escuchado.
Está compuesto por dos pruebas diferentes: el Dígito hacia adelante y el Dígito hacia atrás.
El rango para Digit Forward es de 6 a -1.
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Cambio en la prueba de Stroop and Color Word (SCWT)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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El SCWT es una prueba neuropsicológica utilizada para evaluar la interferencia cognitiva.
Se requiere que el paciente lea tres tablas diferentes lo más rápido posible (en 30 segundos): la primera contiene 100 nombres de colores en tinta negra; el segundo contiene 100 formas de diferentes colores (rojo, azul, verde); el tercero contiene 100 palabras de color impresas en una tinta de color inconsistente (por ejemplo, la palabra "rojo" está impresa en tinta verde).
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Cambio en la prueba de caja y bloque (BBT)
Periodo de tiempo: Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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El BBT es una herramienta para medir la destreza manual bruta unilateral.
Los pacientes están sentados en una mesa, frente a una caja rectangular con una partición en el medio.
150 bloques de madera de colores se colocan en un compartimento.
Los pacientes deben mover tantos bloques como sea posible, uno a la vez, de un compartimento a otro en un período de 60 segundos.
El BBT se puntúa contando el número de bloques transferidos de un compartimento al otro.
Al principio, los pacientes realizan un período de prueba de un minuto.
Los pacientes tienen que realizar el BBT con ambas manos.
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Línea base [T0], Primer tratamiento (6 semanas y 30 sesiones de rehabilitación) [T1], Segundo tratamiento (otras 6 semanas y otras 30 sesiones de rehabilitación) [T2]
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Krakauer JW. Arm function after stroke: from physiology to recovery. Semin Neurol. 2005 Dec;25(4):384-95. doi: 10.1055/s-2005-923533.
- Kelly-Hayes M, Beiser A, Kase CS, Scaramucci A, D'Agostino RB, Wolf PA. The influence of gender and age on disability following ischemic stroke: the Framingham study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2003 May-Jun;12(3):119-26. doi: 10.1016/S1052-3057(03)00042-9.
- Prabhakaran S, Zarahn E, Riley C, Speizer A, Chong JY, Lazar RM, Marshall RS, Krakauer JW. Inter-individual variability in the capacity for motor recovery after ischemic stroke. Neurorehabil Neural Repair. 2008 Jan-Feb;22(1):64-71. doi: 10.1177/1545968307305302. Epub 2007 Aug 8.
- Pearson-Fuhrhop KM, Burke E, Cramer SC. The influence of genetic factors on brain plasticity and recovery after neural injury. Curr Opin Neurol. 2012 Dec;25(6):682-8. doi: 10.1097/WCO.0b013e32835a360a.
- Lindgren A. Stroke genetics: a review and update. J Stroke. 2014 Sep;16(3):114-23. doi: 10.5853/jos.2014.16.3.114. Epub 2014 Sep 30. Erratum In: J Stroke. 2015 Jan;17(1):91.
- Shiner CT, Pierce KD, Thompson-Butel AG, Trinh T, Schofield PR, McNulty PA. BDNF Genotype Interacts with Motor Function to Influence Rehabilitation Responsiveness Poststroke. Front Neurol. 2016 May 17;7:69. doi: 10.3389/fneur.2016.00069. eCollection 2016.
- Stanne TM, Tjarnlund-Wolf A, Olsson S, Jood K, Blomstrand C, Jern C. Genetic variation at the BDNF locus: evidence for association with long-term outcome after ischemic stroke. PLoS One. 2014 Dec 3;9(12):e114156. doi: 10.1371/journal.pone.0114156. eCollection 2014.
- Kim JM, Stewart R, Kang HJ, Kim SW, Shin IS, Kim HR, Shin MG, Kim JT, Park MS, Cho KH, Yoon JS. A longitudinal study of SLC6A4 DNA promoter methylation and poststroke depression. J Psychiatr Res. 2013 Sep;47(9):1222-7. doi: 10.1016/j.jpsychires.2013.04.010. Epub 2013 May 20.
- Santoro M, Fontana L, Masciullo M, Bianchi ML, Rossi S, Leoncini E, Novelli G, Botta A, Silvestri G. Expansion size and presence of CCG/CTC/CGG sequence interruptions in the expanded CTG array are independently associated to hypermethylation at the DMPK locus in myotonic dystrophy type 1 (DM1). Biochim Biophys Acta. 2015 Dec;1852(12):2645-52. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.09.007. Epub 2015 Sep 21. No abstract available.
- Nociti V, Santoro M, Quaranta D, Losavio FA, De Fino C, Giordano R, Palomba NP, Rossini PM, Guerini FR, Clerici M, Caputo D, Mirabella M. BDNF rs6265 polymorphism methylation in Multiple Sclerosis: A possible marker of disease progression. PLoS One. 2018 Oct 23;13(10):e0206140. doi: 10.1371/journal.pone.0206140. eCollection 2018. Erratum In: PLoS One. 2019 Feb 21;14(2):e0212906.
- Aprile I, Germanotta M, Cruciani A, Loreti S, Pecchioli C, Cecchi F, Montesano A, Galeri S, Diverio M, Falsini C, Speranza G, Langone E, Papadopoulou D, Padua L, Carrozza MC; FDG Robotic Rehabilitation Group. Upper Limb Robotic Rehabilitation After Stroke: A Multicenter, Randomized Clinical Trial. J Neurol Phys Ther. 2020 Jan;44(1):3-14. doi: 10.1097/NPT.0000000000000295.
- Aprile I, Cruciani A, Germanotta M, Gower V, Pecchioli C, Cattaneo D, Vannetti F, Padua L, Gramatica F. Upper Limb Robotics in Rehabilitation: An Approach to Select the Devices, Based on Rehabilitation Aims, and Their Evaluation in a Feasibility Study. Applied Sciences 9(18): 3920; 2019. https://doi.org/10.3390/app9183920
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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