Avapritinib para el tratamiento de tumores sólidos malignos metastásicos o localmente avanzados con mutación positiva de CKIT o PDGFRA

Criterios de inclusión:

• El paciente (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona un consentimiento informado por escrito para el estudio.
• >= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado

• El paciente tiene un tumor sólido metastásico o localmente avanzado y ha progresado con la terapia estándar adecuada, no ha mostrado un beneficio clínicamente significativo con la terapia estándar adecuada, no tiene una terapia estándar disponible o ha rechazado la terapia estándar adecuada

  • NOTA: Los tipos de tumores sólidos específicos incluyen, entre otros, melanoma, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer gastroesofágico, cáncer colorrectal, sarcoma, tumores sólidos no especificados (NOS) y tumores primarios del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con cualquier otro tipo de tumor sólido, a excepción del tumor del estroma gastrointestinal (GIST), serán elegibles para inscribirse en el estudio.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 o Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO), según corresponda (solo para las cohortes 1 y 2). NOTA: Los pacientes de la cohorte 3 pueden tener una enfermedad medible o no medible
• Mutación patógena activadora de CKIT documentada (Cohorte 1) O mutación patógena activadora de PDGFRA (Cohorte 2) basada en la prueba de diagnóstico de secuenciación de próxima generación (NGS) basada en tejido (Oncomine Comprehensive Assay [OCA] o FoundationOne CDx) O plasma cfDNA detectado (Guardant360 ) mutación patógena de activación de CKIT o PDGFRA (para pacientes con enfermedad medible) o mutación patógena de activación de CKIT o PDGFRA detectada en tejido o cfDNA (para pacientes con enfermedad no medible; Cohorte 3). La patogenicidad de la mutación será verificada por el equipo de soporte de decisiones oncológicas de precisión (PODS) del MD Anderson Cancer Center (MDACC). Las mutaciones CKIT/PDGFRA aceptables para la elegibilidad del estudio se enumeran en el Apéndice E.
• Tiene tejido de archivo disponible para pruebas de mutación CKIT o PDGFRA (cohorte 1 y 2 solamente).
• Recuento de glóbulos blancos > 2500/uL y < 15 000/uL (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad) (dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad) (dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (sin transfusión de sangre dentro de los 7 días posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad) (dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (ULN); si hay metástasis hepáticas, =< 2,0 x ULN (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento del estudio)
• Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) = < 2,5 x LSN; si hay metástasis hepáticas, =< 5,0 x ULN (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica </= 2XULN o aclaramiento de creatinina ≥45 ml/min (dentro de los 28 días del inicio del tratamiento del estudio)
• Fracción de eyección cardíaca >/= 45% por ecocardiograma de detección o exploración de adquisición multigated
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados
• Dispuesto a someterse a una biopsia según lo requiera el estudio
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas (definidas como ≥ 45 años de edad con al menos 12 meses de amenorrea espontánea) o premenopáusicas con esterilización quirúrgica documentada (ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil (prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta en suero negativa) dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben abstenerse de tener relaciones heterosexuales o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el transcurso del estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo deben abstenerse de tener relaciones sexuales o ellos y sus parejas deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo cuando tengan relaciones sexuales durante el transcurso del estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tienen GIST
• Pacientes con mutación V654A o T670I de CKIT resistente al inhibidor de la tirosina quinasa (TKI)
• Paciente con carcinomatosis meníngea, carcinomatosis leptomeníngea, compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales estables (definidas como asintomáticas o sin requerimiento de dosis altas o crecientes de corticosteroides sistémicos y sin necesidad inminente de radioterapia) son elegibles (incluidos aquellos con metástasis cerebrales no tratadas). Si corresponde, los pacientes deben haber completado la radioterapia cerebral y haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad o complicación asociada antes de la evaluación de elegibilidad. Para los pacientes que han recibido radioterapia previa, la resonancia magnética nuclear (RMN) posterior al tratamiento no debe mostrar un aumento en el tamaño/volumen de la lesión cerebral.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association) o arritmias cardíacas graves que requieren tratamiento
• Intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia de > 470 ms
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Quimioterapia anticancerosa previa, terapia hormonal, inmunoterapia, terapia dirigida, radioterapia o cirugía dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • NOTA: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (AA) debidos a terapias previas hasta =< grado 1 o al inicio (excepto alopecia). Los pacientes con neuropatía de grado ≤2 son elegibles
  • NOTA: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o eventos trombóticos venosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• CTCAE >= hemorragia de grado 3 o evento hemorrágico dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Riesgo conocido de hemorragia intracraneal o antecedentes de hemorragia intracraneal
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios
• Herida, úlcera, perforación gastrointestinal o fractura ósea sintomática que no cicatriza
• Convulsiones inestables o pacientes que han requerido dosis aumentadas de medicamentos anticonvulsivos en las últimas 4 semanas.
• Antecedentes de trastorno psicótico o depresivo. Serán elegibles los pacientes cuyo trastorno esté bien controlado con un medicamento antipsicótico o antidepresivo estable durante al menos 12 meses antes del ingreso al estudio.
• Uso concomitante de un inhibidor potente conocido del citocromo P450 (CYP)3A4 o un inductor potente del CYP3A4. El período de lavado requerido antes del inicio del tratamiento del estudio es de 2 semanas o 5 veces la vida media (T1/2), lo que sea más corto
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Incapaz de tragar y retener medicamentos orales.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del tratamiento del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. NOTA: No se excluyen los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio, o que no sea lo mejor para el paciente participar en el estudio. opinión del investigador