Avapritinib para o tratamento de tumores sólidos malignos malignos metastáticos ou localmente avançados com mutação CKIT ou PDGFRA

Critério de inclusão:

• O paciente (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo
• >= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado

• O paciente tem um tumor sólido localmente avançado ou metastático e progrediu com a terapia padrão apropriada, não demonstrou benefício clinicamente significativo com a terapia padrão apropriada, não tem terapia padrão disponível ou recusou a terapia padrão apropriada

  • NOTA: Tipos específicos de tumores sólidos incluem, entre outros, melanoma, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer gastroesofágico, câncer colorretal, sarcoma, tumores sólidos não especificados (NOS) e tumores primários do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com qualquer outro tipo de tumor sólido, com exceção do tumor estromal gastrointestinal (GIST), serão elegíveis para inscrição no estudo
• Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 ou Avaliação de Resposta em Critérios Neuro-Oncológicos (RANO), conforme apropriado (somente para Coortes 1 e 2). NOTA: Os pacientes da Coorte 3 podem ter doença mensurável ou não mensurável
• Mutação ativadora de CKIT patogênica documentada (Coorte 1) OU mutação ativadora patogênica de PDGFRA (Coorte 2) com base no teste de diagnóstico de sequenciamento de próxima geração (NGS) baseado em tecido (Ensaio Compreensivo Oncomine [OCA] ou FoundationOne CDx) OU cfDNA no plasma detectado (Guardant360 ) mutação ativadora patogênica de CKIT ou PDGFRA (para pacientes com doença mensurável) ou tecido ou mutação ativadora patogênica de CKIT ou PDGFRA detectada por cfDNA (para pacientes com doença não mensurável; Coorte 3). A patogenicidade da mutação será verificada pela equipe do MD Anderson Cancer Center (MDACC) Precision Oncology Decision Support (PODS). As mutações CKIT/PDGFRA aceitáveis ​​para elegibilidade do estudo estão listadas no Apêndice E.
• Possui tecido de arquivo disponível para teste de mutação CKIT ou PDGFRA (somente coorte 1 e 2).
• Contagem de glóbulos brancos > 2.500/uL e < 15.000/uL (dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade) (dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L (sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade) (dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (sem transfusão de sangue dentro de 7 dias do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade) (dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); se metástases hepáticas estiverem presentes, =< 2,0 x LSN (dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo)
• Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) =< 2,5 x LSN; se metástases hepáticas estiverem presentes, =< 5,0 x LSN (dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica </= 2XULN ou depuração de creatinina ≥45 mL/min (dentro de 28 dias do início do tratamento do estudo)
• Fração de ejeção cardíaca >/= 45% por ecocardiograma de triagem ou aquisição multigatada
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados
• Disposto a se submeter à biópsia conforme exigido pelo estudo
• As mulheres devem estar na pós-menopausa (definida como >= 45 anos de idade com pelo menos 12 meses de amenorreia espontânea) ou na pré-menopausa com esterilização cirúrgica documentada (ligadura de trompas, histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar (teste de gravidez com beta-gonadotrofina coriônica humana sérico negativo) dentro de 3 dias após o início do tratamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar devem se abster de relações sexuais heterossexuais ou usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Homens com parceiras com potencial reprodutivo devem se abster de relações sexuais ou eles e suas parceiras devem usar um método contraceptivo altamente eficaz ao se envolverem em relações sexuais durante o estudo até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com GIST
• Pacientes com mutação CKIT V654A ou T670I resistente ao inibidor de tirosina quinase (TKI)
• Paciente com carcinomatose meníngea, carcinomatose leptomeníngea, compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis. Nota: Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​(definidas como assintomáticas ou sem necessidade de altas doses ou doses crescentes de corticosteroides sistêmicos e sem necessidade iminente de radioterapia) são elegíveis (incluindo aqueles com metástases cerebrais não tratadas). Se aplicável, os pacientes devem ter concluído a radioterapia cerebral e se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações associadas antes da avaliação de elegibilidade. Para pacientes que receberam radioterapia anterior, a ressonância magnética (MRI) pós-tratamento não deve mostrar aumento no tamanho/volume da lesão cerebral
• História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association) ou arritmias cardíacas graves que requerem tratamento
• Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia de > 470 ms
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo

• Quimioterapia anticancerígena, terapia hormonal, imunoterapia, terapia direcionada, radioterapia ou cirurgia anteriores no período de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

  • OBSERVAÇÃO: Os pacientes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou basal (exceto alopecia). Pacientes com neuropatia de Grau ≤2 são elegíveis
  • NOTA: Se o paciente recebeu uma cirurgia de grande porte, ele/ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes do início do tratamento do estudo
• Eventos trombóticos ou embólicos arteriais dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, ou eventos trombóticos venosos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• CTCAE >= hemorragia de grau 3 ou evento hemorrágico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Risco conhecido de sangramento intracraniano ou história de sangramento intracraniano
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
• Ferida sintomática que não cicatriza, úlcera, perfuração gastrointestinal ou fratura óssea
• Convulsões instáveis ​​ou pacientes que precisaram aumentar as doses de medicamentos anticonvulsivantes nas últimas 4 semanas.
• Histórico de transtorno psicótico ou depressivo. Os pacientes cujo distúrbio está bem controlado com um medicamento antipsicótico ou antidepressivo estável por pelo menos 12 meses antes da entrada no estudo serão elegíveis
• Uso concomitante de um forte inibidor conhecido do citocromo P450 (CYP)3A4 ou um forte indutor do CYP3A4. O período de washout necessário antes do início do tratamento do estudo é de 2 semanas ou 5x a meia-vida (T1/2), o que for mais curto
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Incapaz de engolir e reter medicamentos orais
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do tratamento do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. NOTA: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar, no opinião do investigador