Avapritinib zur Behandlung von CKIT- oder PDGFRA-Mutations-positiven lokal fortgeschrittenen oder metastasierten bösartigen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Der Patient (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab
• >= 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung

• Der Patient hat einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor und ist unter einer geeigneten Standardtherapie fortgeschritten, hat keinen klinisch bedeutsamen Nutzen einer geeigneten Standardtherapie gezeigt, hat keine verfügbare Standardtherapie oder hat eine geeignete Standardtherapie abgelehnt

  • HINWEIS: Zu den spezifischen soliden Tumortypen gehören unter anderem Melanom, Brustkrebs, Lungenkrebs, gastroösophagealer Krebs, Dickdarmkrebs, Sarkom, nicht anderweitig spezifizierte solide Tumore (NOS) und primäre Tumore des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit jedem anderen soliden Tumortyp mit Ausnahme des gastrointestinalen Stromatumors (GIST) kommen für die Aufnahme in die Studie infrage
• Messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 oder Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO), soweit zutreffend (nur für Kohorten 1 und 2). HINWEIS: Patienten in Kohorte 3 können eine messbare oder nicht messbare Erkrankung haben
• Dokumentierte pathogene CKIT-aktivierende Mutation (Kohorte 1) ODER pathogene PDGFRA-aktivierende Mutation (Kohorte 2) basierend auf gewebebasiertem Next-Generation-Sequencing (NGS)-Diagnosetest (Oncomine Comprehensive Assay [OCA] oder FoundationOne CDx) ODER Plasma-cfDNA-Nachweis (Guardant360 ) pathogene CKIT- oder PDGFRA-aktivierende Mutation (für Patienten mit messbarer Erkrankung) oder Gewebe- oder cfDNA-nachweisbare pathogene CKIT- oder PDGFRA-aktivierende Mutation (für Patienten mit nicht messbarer Erkrankung; Kohorte 3). Die Mutationspathogenität wird vom Team Precision Oncology Decision Support (PODS) des MD Anderson Cancer Center (MDACC) verifiziert. Akzeptable CKIT/PDGFRA-Mutationen für die Studieneignung sind in Anhang E aufgeführt.
• Hat verfügbares Archivgewebe für CKIT- oder PDGFRA-Mutationstests (nur Kohorte 1 und 2).
• Leukozytenzahl > 2.500/uL und < 15.000/uL (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung) (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/L (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung) (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (ohne Bluttransfusion innerhalb von 7 Tagen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung) (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Lebermetastasen vorhanden sind, = < 2,0 x ULN (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
• Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) = < 2,5 x ULN; wenn Lebermetastasen vorhanden sind, = < 5,0 x ULN (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
• Serum-Kreatinin </= 2XULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung)
• Herzauswurffraktion >/= 45 % pro Screening-Echokardiogramm oder Multigating-Akquisitionsscan
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen
• Bereit, sich einer Biopsie zu unterziehen, wie von der Studie gefordert
• Frauen müssen postmenopausal sein (definiert als >= 45 Jahre alt mit mindestens 12 Monaten spontaner Amenorrhoe) oder prämenopausal mit dokumentierter chirurgischer Sterilisation (Tubenligatur, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (negativer Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin-Schwangerschaftstest) innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen für den Verlauf der Studie bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung entweder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
• Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Studie bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung entweder auf Geschlechtsverkehr verzichten oder sie und ihre Partner müssen beim Geschlechtsverkehr eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit GIST
• Patienten mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-resistenter CKIT-Mutation V654A oder T670I
• Patient mit meningealer Karzinomatose, leptomeningealer Karzinomatose, Rückenmarkskompression oder symptomatischen oder instabilen Hirnmetastasen. Hinweis: Patienten mit stabilen Hirnmetastasen (definiert als asymptomatisch oder kein Bedarf an hochdosierten oder ansteigenden Dosen von systemischen Kortikosteroiden und ohne unmittelbare Notwendigkeit einer Strahlentherapie) sind geeignet (einschließlich Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen). Gegebenenfalls müssen die Patienten vor der Eignungsprüfung eine Gehirnbestrahlungstherapie abgeschlossen und sich angemessen von allen damit verbundenen Toxizitäten und/oder Komplikationen erholt haben. Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, sollte die Magnetresonanztomographie (MRT) nach der Behandlung keine Zunahme der Größe/des Volumens der Hirnläsion zeigen
• Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association) oder schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung erfordern
• QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel von > 470 ms
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet

• Vorherige Chemotherapie gegen Krebs, Hormontherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie oder Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

  • HINWEIS: Die Patienten müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder den Ausgangswert (außer Alopezie) erholt haben. Patienten mit Neuropathie Grad ≤ 2 sind geeignet
  • HINWEIS: Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhielt, muss er/sie sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• CTCAE >= Grad 3 Blutung oder Blutungsereignis innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Bekanntes Risiko einer intrakraniellen Blutung oder eine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen
• Geschichte von zerebrovaskulären Unfällen oder transitorischen ischämischen Attacken
• Symptomatische nicht heilende Wunde, Geschwür, Magen-Darm-Perforation oder Knochenbruch
• Instabile Anfälle oder Patienten, die in den letzten 4 Wochen erhöhte Dosen von Anti-Anfall-Medikamenten benötigten.
• Vorgeschichte einer psychotischen oder depressiven Störung. Patienten, deren Erkrankung mindestens 12 Monate vor Studieneintritt mit stabilen antipsychotischen oder antidepressiven Medikamenten gut kontrolliert wurde, kommen in Frage
• Gleichzeitige Anwendung eines bekannten starken Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitors oder starken CYP3A4-Induktors. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen oder die 5-fache Halbwertszeit (T1/2), je nachdem, welcher Wert kürzer ist
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Unfähig, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments erheblich verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. HINWEIS: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des Ermittlers