Avapritinib pro léčbu lokálně pokročilých nebo metastatických maligních pevných nádorů s pozitivní mutací CKIT nebo PDGFRA

Kritéria pro zařazení:

• Pacient (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se studií
• >= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu

• Pacient má lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor a progredoval při vhodné standardní terapii, neprokázal klinicky významný přínos odpovídající standardní terapii, nemá k dispozici žádnou standardní terapii nebo odmítl vhodnou standardní terapii

  • POZNÁMKA: Specifické typy solidních nádorů zahrnují, ale nejsou omezeny na melanom, rakovinu prsu, rakovinu plic, gastroezofageální rakovinu, kolorektální rakovinu, sarkom, pevné nádory jinak nespecifikované (NOS) a primární nádory centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s jakýmkoli jiným typem solidního nádoru s výjimkou gastrointestinálního stromálního nádoru (GIST) budou způsobilí k zařazení do studie
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 nebo Hodnocení odezvy v neuro-onkologických kritériích (RANO) podle potřeby (pouze pro kohorty 1 a 2). POZNÁMKA: Pacienti v kohortě 3 mohou mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění
• Dokumentovaná patogenní aktivační mutace CKIT (Kohorta 1) NEBO patogenní aktivační mutace PDGFRA (Kohorta 2) založená na diagnostickém testu sekvenování nové generace (NGS) založeném na tkáních (Oncomine Comprehensive Assay [OCA] nebo FoundationOne CDx) NEBO zjištěná cfDNA v plazmě (Guardant30 ) patogenní aktivační mutace CKIT nebo PDGFRA (pro pacienty s měřitelným onemocněním) nebo tkáňová nebo cfDNA detekovaná patogenní mutace aktivující CKIT nebo PDGFRA (pro pacienty s neměřitelným onemocněním; kohorta 3). Patogenitu mutace ověří tým MD Anderson Cancer Center (MDACC) Precision Oncology Decision Support (PODS). Přijatelné mutace CKIT/PDGFRA pro způsobilost ke studii jsou uvedeny v příloze E.
• Má k dispozici archivní tkáň pro testování mutace CKIT nebo PDGFRA (pouze kohorta 1 a 2).
• Počet bílých krvinek > 2 500/ul a < 15 000/ul (do 28 dnů od zahájení studijní léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti) (do 28 dnů od zahájení studie)
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti) (do 28 dnů od zahájení studijní léčby)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (bez krevní transfuze do 7 dnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti) (do 28 dnů od zahájení studijní léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN); pokud jsou přítomny metastázy v játrech, =< 2,0 x ULN (do 28 dnů od zahájení studijní léčby)
• aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) = < 2,5 x ULN; pokud jsou přítomny metastázy v játrech, =< 5,0 x ULN (do 28 dnů od zahájení studijní léčby)
• Sérový kreatinin </= 2XULN nebo clearance kreatininu ≥45 ml/min (do 28 dnů od zahájení studijní léčby)
• Srdeční ejekční frakce >/= 45 % na screeningový echokardiogram nebo multigační akviziční sken
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně léčby a plánovaných návštěv a vyšetření
• Ochota podstoupit biopsii podle požadavků studie
• Ženy musí být postmenopauzální (definováno jako >= 45 let s alespoň 12měsíční spontánní amenoreou) nebo premenopauzální s dokumentovanou chirurgickou sterilizací (podvázání vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo prokázaný neplodnost pro ženy ve fertilním věku (negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin v séru) do 3 dnů od zahájení studijní léčby
• Ženy ve fertilním věku se musí buď zdržet heterosexuálního styku, nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu studie po dobu 30 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem se musí buď zdržet pohlavního styku, nebo oni a jejich partnerky musí při pohlavním styku používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie až do 30 dnů po poslední dávce studijní léčby

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s GIST
• Pacienti s mutací CKIT V654A nebo T670I rezistentní na inhibitor tyrosinkinázy (TKI)
• Pacient s meningeální karcinomatózou, leptomeningeální karcinomatózou, kompresí míchy nebo symptomatickými či nestabilními metastázami v mozku. Poznámka: Pacienti se stabilními mozkovými metastázami (definovanými jako asymptomatičtí nebo bez potřeby vysokých dávek nebo zvyšujících se dávek systémových kortikosteroidů a bez bezprostřední potřeby radiační terapie) jsou způsobilí (včetně pacientů s neléčenými mozkovými metastázami). Pokud je to vhodné, pacienti musí před posouzením způsobilosti absolvovat radiační terapii mozku a adekvátně se zotavit z jakékoli související toxicity a/nebo komplikací. U pacientů, kteří podstoupili předchozí radiační terapii, by vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) po léčbě nemělo vykazovat žádné zvýšení velikosti/objemu mozkových lézí
• Anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association) nebo závažné srdeční arytmie vyžadující léčbu
• QT interval korigovaný pomocí Fridericiova vzorce > 470 msec
• se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

• Předchozí protinádorová chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie, cílená terapie, radiační terapie nebo chirurgický zákrok během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

  • POZNÁMKA: Pacienti se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií do =< 1. stupně nebo výchozí hodnoty (kromě alopecie). Pacienti s neuropatií stupně ≤2 jsou způsobilí
  • POZNÁMKA: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Arteriální trombotické nebo embolické příhody během 6 měsíců před zahájením studijní léčby nebo žilní trombotické příhody během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
• CTCAE >= krvácení nebo krvácivá příhoda stupně 3 během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Známé riziko intrakraniálního krvácení nebo anamnéza intrakraniálního krvácení
• Cévní mozková příhoda nebo přechodné ischemické ataky v anamnéze
• Symptomatická nehojící se rána, vřed, gastrointestinální perforace nebo zlomenina kosti
• Nestabilní záchvaty nebo pacienti, kteří vyžadovali zvýšení dávek léků proti záchvatům v posledních 4 týdnech.
• Anamnéza psychotické nebo depresivní poruchy. Pacienti, jejichž porucha je dobře kontrolována stabilními antipsychotiky nebo antidepresivy po dobu alespoň 12 měsíců před vstupem do studie, budou způsobilí
• Současné užívání známého silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)3A4 nebo silného induktoru CYP3A4. Požadované vymývací období před zahájením studie je 2 týdny nebo 5x poločas (T1/2), podle toho, která doba je kratší
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Neschopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Porucha gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studované léčby (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. POZNÁMKA: Nejsou vyloučeni pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem děložního čípku in situ, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor vyšetřovatele