Awaprytynib w leczeniu miejscowo zaawansowanych lub przerzutowych złośliwych guzów litych z mutacją CKIT lub PDGFRA

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie
• >= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody

• U pacjenta występuje miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity, u którego nastąpiła progresja podczas stosowania odpowiedniej standardowej terapii, nie wykazano klinicznie znaczącej korzyści z odpowiedniej standardowej terapii, nie ma dostępnej standardowej terapii lub odmówił odpowiedniej standardowej terapii

  • UWAGA: Konkretne typy guzów litych obejmują między innymi czerniaka, raka piersi, raka płuc, raka żołądka i przełyku, raka jelita grubego, mięsaka, guzy lite nieokreślone inaczej (NOS) i pierwotne guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z dowolnym innym typem guza litego z wyjątkiem guza podścieliskowego przewodu pokarmowego (GIST) będą kwalifikować się do włączenia do badania
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 lub oceny odpowiedzi w kryteriach neuro-onkologicznych (RANO), odpowiednio (tylko dla kohort 1 i 2). UWAGA: Pacjenci w Kohorcie 3 mogą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę
• Udokumentowana patogenna mutacja aktywująca CKIT (Kohorta 1) LUB patogenna mutacja aktywująca PDGFRA (Kohorta 2) na podstawie testu diagnostycznego opartego na tkankowym sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) (Oncomine Comprehensive Assay [OCA] lub FoundationOne CDx) LUB cfDNA wykryte w osoczu (Guardant360 ) patogenną mutację aktywującą CKIT lub PDGFRA (dla pacjentów z mierzalną chorobą) lub wykrytą w tkance lub cfDNA patogenną mutację aktywującą CKIT lub PDGFRA (dla pacjentów z chorobą niemierzalną; Kohorta 3). Patogeniczność mutacji zostanie zweryfikowana przez zespół MD Anderson Cancer Center (MDACC) Precision Oncology Decision Support (PODS). Akceptowalne mutacje CKIT/PDGFRA kwalifikujące do udziału w badaniu wymieniono w Załączniku E.
• Posiada dostępną tkankę archiwalną do badania mutacji CKIT lub PDGFRA (tylko kohorty 1 i 2).
• Liczba białych krwinek > 2500/ul i < 15 000/ul (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/l (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od testu laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności) (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Liczba płytek krwi >= 75 x 10^9/l (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności) (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (bez transfuzji krwi w ciągu 7 dni od badania laboratoryjnego wykorzystanego do określenia kwalifikowalności) (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN); jeśli obecne są przerzuty do wątroby, =< 2,0 x GGN (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, =< 5,0 x GGN (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Stężenie kreatyniny w surowicy </= 2XULN lub klirens kreatyniny ≥45 ml/min (w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Frakcja wyrzutowa serca >/= 45% na echokardiogram przesiewowy lub wielobramkowy skan akwizycji
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań
• Gotowość do poddania się biopsji zgodnie z wymaganiami badania
• Kobiety muszą być po menopauzie (zdefiniowane jako >= 45 lat z co najmniej 12-miesięcznym spontanicznym brakiem miesiączki) lub przed menopauzą z udokumentowaną sterylizacją chirurgiczną (podwiązanie jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub dowód, że nie mogą zajść w ciążę kobiety w wieku rozrodczym (ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy) w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą albo powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych, albo stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Mężczyźni, których partnerki mają potencjał rozrodczy, muszą albo powstrzymać się od współżycia seksualnego, albo oni i ich partnerki muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas współżycia seksualnego przez cały czas trwania badania przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z GIST
• Pacjenci z mutacją CKIT V654A lub T670I oporną na inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI)
• Pacjent z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych, rakiem opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego lub objawowymi lub niestabilnymi przerzutami do mózgu. Uwaga: Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu (zdefiniowanymi jako bezobjawowi lub niewymagający dużych lub zwiększających się dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów i bez bezpośredniej potrzeby radioterapii) kwalifikują się (w tym pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu). W stosownych przypadkach pacjenci muszą przejść radioterapię mózgu i odpowiednio wyleczyć się z wszelkich powiązanych działań toksycznych i/lub powikłań przed oceną kwalifikacyjną. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, wykonane po leczeniu badanie rezonansu magnetycznego (MRI) nie powinno wykazywać wzrostu wielkości/objętości zmian w mózgu
• Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association) lub poważnych zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia
• Odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia > 470 ms
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Wcześniejsza chemioterapia przeciwnowotworowa, hormonoterapia, immunoterapia, terapia celowana, radioterapia lub operacja w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  • UWAGA: Pacjenci muszą ustąpić po wszystkich zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do =< stopnia 1. lub stanu wyjściowego (z wyjątkiem łysienia). Kwalifikują się pacjenci z neuropatią stopnia ≤2
  • UWAGA: Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Tętnicze zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanego leczenia lub żylne zdarzenia zakrzepowe w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia
• CTCAE >= krwotok lub krwawienie stopnia 3. w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Znane ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego lub krwawienia śródczaszkowe w wywiadzie
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego lub przemijających napadów niedokrwiennych
• Objawowa niegojąca się rana, wrzód, perforacja przewodu pokarmowego lub złamanie kości
• Niestabilne drgawki lub pacjenci, którzy wymagali zwiększenia dawek leków przeciwdrgawkowych w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Historia zaburzeń psychotycznych lub depresyjnych. Pacjenci, których zaburzenie jest dobrze kontrolowane przez stabilne leki przeciwpsychotyczne lub przeciwdepresyjne przez co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania, będą kwalifikować się
• Jednoczesne stosowanie znanego silnego inhibitora cytochromu P450 (CYP)3A4 lub silnego induktora CYP3A4. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie lub 5-krotny okres półtrwania (T1/2), w zależności od tego, który okres jest krótszy
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Niezdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. UWAGA: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem szyjki macicy in situ, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia badacza