Авапритиниб для лечения местнораспространенных или метастатических злокачественных солидных опухолей с положительной мутацией CKIT или PDGFRA

Критерии включения:

• Пациент (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
• >= 18 лет на день подписания информированного согласия

• Пациент имеет местно-распространенную или метастатическую солидную опухоль и прогрессирует на соответствующей стандартной терапии, не продемонстрировал клинически значимой пользы от соответствующей стандартной терапии, не имеет доступной стандартной терапии или отказался от соответствующей стандартной терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Конкретные типы солидных опухолей включают, помимо прочего, меланому, рак молочной железы, рак легких, рак желудочно-пищеводного тракта, колоректальный рак, саркому, солидные опухоли, не указанные иначе (NOS), и первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты с любым другим типом солидной опухоли, за исключением желудочно-кишечной стромальной опухоли (GIST), будут иметь право на участие в исследовании.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1 или оценки ответа по нейроонкологическим критериям (RANO), в зависимости от обстоятельств (только для когорт 1 и 2). ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты в когорте 3 могут иметь измеримое или неизмеримое заболевание.
• Документально подтвержденная патогенная мутация, активирующая CKIT (когорта 1) ИЛИ патогенная мутация, активирующая PDGFRA (когорта 2), основанная на диагностическом тесте секвенирования нового поколения (NGS) на основе тканей (комплексный анализ Oncomine [OCA] или FoundationOne CDx) ИЛИ обнаружение вкДНК плазмы (Guardant360) ) патогенная активирующая мутация CKIT или PDGFRA (для пациентов с поддающимся измерению заболеванием) или обнаруженная в тканях или вкДНК патогенная активирующая мутация CKIT или PDGFRA (для пациентов с не поддающимся измерению заболеванием; когорта 3). Патогенность мутации будет проверена командой Precision Oncology Decision Support (PODS) Онкологического центра доктора медицины Андерсона (MDACC). Приемлемые мутации CKIT/PDGFRA для включения в исследование перечислены в Приложении E.
• Имеет доступную архивную ткань для тестирования мутации CKIT или PDGFRA (только когорта 1 и 2).
• Количество лейкоцитов > 2 500/мкл и < 15 000/мкл (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,5 x 10^9/л (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения приемлемости) (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л (без трансфузий в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения приемлемости) (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (без переливания крови в течение 7 дней после лабораторного анализа, используемого для определения приемлемости) (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); при наличии метастазов в печени =< 2,0 x ВГН (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН; при наличии метастазов в печени = < 5,0 x ВГН (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Креатинин сыворотки </= 2XULN или клиренс креатинина ≥45 мл/мин (в течение 28 дней после начала исследуемого лечения)
• Фракция сердечного выброса >/= 45 % на скрининговую эхокардиограмму или многоканальное сканирование.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая лечение, запланированные визиты и осмотры
• Готовность пройти биопсию в соответствии с требованиями исследования
• Женщины должны быть в постменопаузе (определяется как возраст >= 45 лет со спонтанной аменореей не менее 12 месяцев) или в пременопаузе с документально подтвержденной хирургической стерилизацией (перевязка маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или доказательствами недетородного статуса для женщины детородного возраста (отрицательный тест на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином в сыворотке крови) в течение 3 дней после начала исследуемого лечения
• Женщины детородного возраста должны либо воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Мужчины с партнершами репродуктивного возраста должны либо воздерживаться от половых сношений, либо они и их партнеры должны использовать высокоэффективный метод контрацепции при вступлении в половые сношения на протяжении всего исследования в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты с GIST
• Пациенты с мутацией CKIT V654A или T670I, резистентной к ингибитору тирозинкиназы (TKI).
• Пациент с менингеальным карциноматозом, лептоменингеальным карциноматозом, компрессией спинного мозга или симптоматическими или нестабильными метастазами в головной мозг. Примечание. Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг (определяемыми как бессимптомные или не требующие высоких или возрастающих доз системных кортикостероидов и не нуждающиеся в неизбежной лучевой терапии) имеют право на участие (включая пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг). Если применимо, пациенты должны пройти лучевую терапию головного мозга и адекватно оправиться от любой связанной с ней токсичности и/или осложнений до оценки приемлемости. У пациентов, ранее получавших лучевую терапию, магнитно-резонансная томография (МРТ) после лечения не должна показывать увеличения размера/объема поражения головного мозга.
• Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезные сердечные аритмии, требующие лечения
• Интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции > 470 мс.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

• Предшествующая противораковая химиотерапия, гормональная терапия, иммунотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия или хирургическое вмешательство в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты должны были оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до =< степени 1 или исходного уровня (за исключением алопеции). Пациенты с невропатией ≤2 степени подходят.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Артериальные тромботические или эмболические явления в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения или венозные тромботические явления в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• CTCAE >= кровотечение 3 степени или эпизод кровотечения в течение 4 недель до начала исследуемого лечения
• Известный риск внутричерепного кровотечения или внутричерепное кровотечение в анамнезе
• История нарушения мозгового кровообращения или транзиторных ишемических атак
• Симптоматическая незаживающая рана, язва, перфорация желудочно-кишечного тракта или перелом кости
• Нестабильные припадки или пациенты, которым потребовалось увеличение дозы противосудорожных препаратов за последние 4 недели.
• История психотического или депрессивного расстройства. Пациенты, чье расстройство хорошо контролируется стабильными антипсихотиками или антидепрессантами в течение как минимум 12 месяцев до включения в исследование, будут иметь право на участие.
• Одновременное применение известного сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP)3A4 или сильного индуктора CYP3A4. Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели или 5-кратный период полувыведения (T1/2), в зависимости от того, что короче.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Невозможно проглотить и удержать пероральные лекарства
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключены пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком шейки матки in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение следователя