Avapritinib per il trattamento di tumori solidi maligni CKIT o PDGFRA positivi alla mutazione localmente avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

• Il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio
• >= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato

• Il paziente ha un tumore solido localmente avanzato o metastatico ed è progredito con una terapia standard appropriata, non ha mostrato benefici clinicamente significativi alla terapia standard appropriata, non ha una terapia standard disponibile o ha rifiutato una terapia standard appropriata

  • NOTA: I tipi specifici di tumore solido includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, melanoma, carcinoma mammario, carcinoma polmonare, carcinoma gastroesofageo, carcinoma colorettale, sarcoma, tumori solidi non altrimenti specificati (NOS) e tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con qualsiasi altro tipo di tumore solido ad eccezione del tumore stromale gastrointestinale (GIST) saranno idonei per l'arruolamento nello studio
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 o Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO), a seconda dei casi (solo per le coorti 1 e 2). NOTA: i pazienti nella coorte 3 possono avere una malattia misurabile o non misurabile
• Mutazione patogena attivante CKIT documentata (coorte 1) O mutazione attivante patogena PDGFRA (coorte 2) basata su test diagnostico di sequenziamento di nuova generazione (NGS) basato su tessuto (Oncomine Comprehensive Assay [OCA] o FoundationOne CDx) O rilevata con cfDNA plasmatico (Guardant360 ) mutazione attivante patogena di CKIT o PDGFRA (per pazienti con malattia misurabile) o mutazione attivante patogena di CKIT o PDGFRA rilevata nel tessuto o da cfDNA (per pazienti con malattia non misurabile; Coorte 3). La patogenicità della mutazione sarà verificata dal team del Precision Oncology Decision Support (PODS) del MD Anderson Cancer Center (MDACC). Le mutazioni CKIT/PDGFRA accettabili per l'ammissibilità allo studio sono elencate nell'Appendice E.
• Ha tessuto di archivio disponibile per il test di mutazione CKIT o PDGFRA (solo coorte 1 e 2).
• Conta dei globuli bianchi > 2.500/uL e < 15.000/uL (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità) (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità) (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (senza trasfusioni di sangue entro 7 giorni dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità) (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); se sono presenti metastasi epatiche, =< 2,0 x ULN (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
• Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) =< 2,5 x ULN; se sono presenti metastasi epatiche, =< 5,0 x ULN (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
• Creatinina sierica </= 2XULN o clearance della creatinina ≥45 ml/min (entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio)
• Frazione di eiezione cardiaca >/= 45% per ecocardiogramma di screening o scansione di acquisizione multigate
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, inclusi trattamenti, visite ed esami programmati
• Disposto a sottoporsi a biopsia come richiesto dallo studio
• Le donne devono essere in postmenopausa (definite come >= 45 anni di età con almeno 12 mesi di amenorrea spontanea) o in premenopausa con sterilizzazione chirurgica documentata (legatura delle tube, isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o evidenza di stato non fertile per donne in età fertile (test di gravidanza con beta-gonadotropina corionica umana sierica negativa) entro 3 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Le donne in età fertile devono astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per il corso dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• I maschi con partner femminili con potenziale riproduttivo devono astenersi da rapporti sessuali o loro e i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante i rapporti sessuali per il corso dello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno GIST
• Pazienti con mutazione CKIT resistente all'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) V654A o T670I
• Paziente con carcinomatosi meningea, carcinomatosi leptomeningea, compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali sintomatiche o instabili. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali stabili (definiti come asintomatici o senza necessità di alte dosi o dosi crescenti di corticosteroidi sistemici e senza necessità imminente di radioterapia) sono ammissibili (compresi quelli con metastasi cerebrali non trattate). Se applicabile, i pazienti devono aver completato la radioterapia cerebrale e essersi ripresi adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze associate prima della valutazione di idoneità. Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia, la risonanza magnetica (MRI) post-trattamento non dovrebbe mostrare alcun aumento delle dimensioni/volume della lesione cerebrale
• Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association) o aritmie cardiache gravi che richiedono trattamento
• Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia di > 470 msec
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• - Precedente chemioterapia antitumorale, terapia ormonale, immunoterapia, terapia mirata, radioterapia o intervento chirurgico entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • NOTA: i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a =< grado 1 o al basale (tranne l'alopecia). Sono ammissibili i pazienti con neuropatia di grado ≤2
  • NOTA: se il paziente ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio del trattamento in studio
• Eventi trombotici arteriosi o embolici entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio o eventi trombotici venosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• CTCAE >= evento di emorragia o sanguinamento di grado 3 entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Rischio noto di sanguinamento intracranico o anamnesi di sanguinamento intracranico
• Anamnesi di accidente cerebrovascolare o attacchi ischemici transitori
• Ferita sintomatica non cicatrizzante, ulcera, perforazione gastrointestinale o frattura ossea
• Convulsioni instabili o pazienti che hanno richiesto un aumento delle dosi di farmaci antiepilettici nelle ultime 4 settimane.
• Storia di disturbo psicotico o depressivo. Saranno idonei i pazienti il ​​cui disturbo è ben controllato con un farmaco antipsicotico o antidepressivo stabile per almeno 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Uso concomitante di un forte inibitore noto del citocromo P450 (CYP)3A4 o di un forte induttore del CYP3A4. Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane o 5 volte l'emivita (T1/2), a seconda di quale sia il più breve
• Donne in gravidanza o allattamento
• Incapace di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del trattamento in studio (ad esempio, malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. NOTA: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ sottoposti a terapia potenzialmente curativa
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, o non è nell'interesse del paziente partecipare, allo parere dell'investigatore