Seguridad y eficacia de zimberelimab (AB122) en combinación con domvanalimab (AB154) y etrumadenant (AB928) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón no microcítico escamoso o no escamoso metastásico confirmado histológicamente.
• Previamente tratado con al menos una línea de terapia que incluye un bloqueador de punto de control inmunitario y no más de 2 líneas previas en el entorno metastásico.
• Expresión documentada de PD-L1 de al menos el 1 % mediante un ensayo de PD-L1 aprobado por la FDA de EE. UU. o utilizando el anticuerpo clon 22C3 de una biopsia de archivo o tejido tumoral fresco.
• Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1.

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL
  • Plaquetas ≥ 100.000/µL
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 x IULN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN sin metástasis hepática y ≤ 5,0 x IULN con metástasis hepática

• Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas son elegibles siempre que cumplan con los siguientes criterios:

  • Sin evidencia de progresión por síntomas o signos neurológicos durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Lesiones cerebrales metastásicas que no requieren intervención inmediata
  • No uso de corticoides con dosis superiores a 10 mg de prednisona (o equivalente)
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 100 días después de completar el tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración del estudio y 100 días después de completar el tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de las neoplasias malignas para las que todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad.
• Los pacientes con mutación de EGFR, reordenamiento de ALK, fusión de ROS1 o fusión de RET están excluidos del estudio.
• Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación o ha recibido cualquier agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias de la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a zimberelimab, domvanalimab, etrumadenant u otros agentes utilizados en el estudio. Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes o a cualquier excipiente contenido en las formulaciones del ensayo.
• Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Cualquier afección gastrointestinal que impida el uso de medicamentos orales (p. dificultad para tragar, náuseas, vómitos o malabsorción).
• Antecedentes de traumatismo o cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración del tratamiento del estudio sea peligrosa, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa
  • Infección viral, bacteriana o fúngica activa que requiera tratamiento parenteral dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa
  • Una condición que puede oscurecer la interpretación de la determinación de toxicidad o EA
  • Antecedentes de trasplante de órgano sólido previo
• Condición médica concurrente que requiere el uso de dosis suprafisiológicas de corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona oral o equivalente) o medicamentos inmunosupresores (con la excepción de los corticosteroides tópicos absorbibles).
• Resultados positivos de la prueba para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C, el ARN cualitativo de la hepatitis C o el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana-1 en la selección.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.

• Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad o síndrome autoinmune que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta.

  • Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico
  • Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, corticosteroides inhalados o inyecciones locales de corticosteroides no serán excluidos de este estudio. Se excluirán los participantes que reciben corticosteroides sistémicos crónicos.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.

• Debido al riesgo potencial de interacciones farmacológicas con etrumadenant, los participantes no deben haber tenido:

  • Tratamiento oral con inhibidores potentes de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) (p. ej., ciclosporina A, eltrombopag) o sustratos de BRCP con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., prazosina, rosuvastatina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco del fármaco (lo que sea más largo) antes de iniciar el tratamiento del estudio.
  • Tratamiento oral con inhibidores potentes de los sustratos de la glicoproteína P (P-gp) (p. ej., itraconazol, quinidina, verapamilo, dronedarona, ranolazina) o P-gp con una ventana terapéutica estrecha, administrados por vía oral (p. ej., digoxina) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación de fármaco del fármaco (la que sea más larga) antes del inicio del tratamiento del estudio.
  • Tratamiento con inductores potentes conocidos de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) o inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (la que sea más prolongada) antes del inicio del tratamiento del estudio.

  • Tratamiento con inhibidores potentes conocidos de UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) de UGT1A1, 1A4, 1A9 y 2B4 (por ejemplo, atazanavir) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio

    • Tratamiento con sustratos sensibles conocidos de BSEP dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio
    • Tratamiento con sustratos sensibles conocidos de OCT2 dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio
    • Tratamiento con sustratos sensibles conocidos de MATE1 dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio