Bezpieczeństwo i skuteczność Zimberelimabu (AB122) w skojarzeniu z Domwanalimabem (AB154) i Etrumadenantem (AB928) u pacjentów z wcześniej leczonym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie przerzutowy płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca.
• Wcześniej leczony co najmniej jedną linią terapii, w tym blokerem immunologicznego punktu kontrolnego i nie więcej niż 2 wcześniejszymi liniami w leczeniu przerzutów.
• Udokumentowana ekspresja PD-L1 na poziomie co najmniej 1% za pomocą testu PD-L1 zatwierdzonego przez amerykańską FDA lub przy użyciu klonu przeciwciała 22C3 z archiwalnej biopsji lub świeżej tkanki guza.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1.

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/µl
  • Płytki krwi ≥ 100 000/µl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Całkowita bilirubina ≤ 2,0 x IULN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć całkowitą bilirubinę < 3,0 mg/dl)
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN bez przerzutów do wątroby i ≤ 5,0 x IULN z przerzutami do wątroby

• Pacjenci z przerzutami do mózgu lub opon mózgowych kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:

  • Brak dowodów na progresję neurologicznych objawów podmiotowych lub podmiotowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku
  • Przerzutowe zmiany w mózgu, które nie wymagają natychmiastowej interwencji
  • Zakaz stosowania kortykosteroidów w dawce powyżej 10 mg prednizonu (lub odpowiednika)
• Wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji, abstynencji) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 100 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania badania i 100 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworów złośliwych, w przypadku których całe leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma objawów choroby.
• Pacjenci z mutacją EGFR, rearanżacją ALK, fuzją ROS1 lub fuzją RET są wykluczeni z badania.
• Obecnie otrzymujący jakiekolwiek inne badane środki lub otrzymujący jakiekolwiek badane środki w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do zimberelimabu, domwanalimabu, etrumadenantu lub innych środków stosowanych w badaniu. Znana nadwrażliwość na rekombinowane białka lub jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w próbnych preparatach.
• Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 28 dni od pierwszej dawki leczenia próbnego.
• Każdy stan żołądkowo-jelitowy wykluczający stosowanie leków doustnych (np. trudności w połykaniu, nudności, wymioty lub zespół złego wchłaniania).
• Historia urazu lub poważnej operacji w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Podstawowe schorzenia, które w opinii badacza spowodują, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne, w tym między innymi:

  • Śródmiąższowa choroba płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie
  • Czynna infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza wymagająca leczenia pozajelitowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Klinicznie istotna choroba układu krążenia
  • Stan, który może utrudniać interpretację oznaczania toksyczności lub zdarzeń niepożądanych
  • Historia wcześniejszego przeszczepu narządów miąższowych
• Współistniejący stan chorobowy wymagający zastosowania ponadfizjologicznych dawek kortykosteroidów (> 10 mg/dobę prednizonu doustnego lub równoważnego) lub leków immunosupresyjnych (z wyjątkiem wchłanialnych miejscowych kortykosteroidów).
• Pozytywne wyniki testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, jakościowe RNA wirusa zapalenia wątroby typu C lub przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności-1 podczas badania przesiewowego.
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.

• Jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby lub zespołu autoimmunologicznego, które wymagały leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem bielactwa nabytego lub ustąpienia astmy/atopii dziecięcej.

  • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
  • Uczestnicy z astmą, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela, wziewnych kortykosteroidów lub miejscowych zastrzyków z kortykosteroidów, nie zostaną wykluczeni z tego badania. Uczestnicy na przewlekle ogólnoustrojowych kortykosteroidach zostaną wykluczeni.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.

• Ze względu na potencjalne ryzyko interakcji lekowych z etrumadenantem uczestnicy nie mogli mieć:

  • Leczenie doustne silnymi inhibitorami białka oporności raka piersi (BCRP) (np. cyklosporyna A, eltrombopag) lub substratami BRCP o wąskim oknie terapeutycznym, podawane doustnie (np. prazosyna, rozuwastatyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Leczenie doustne silnymi inhibitorami substratów glikoproteiny P (P-gp) (np. itrakonazol, chinidyna, werapamil, dronedaron, ranolazyna) lub P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, podawane doustnie (np. digoksyna) w ciągu 4 tygodni lub 5 okres półtrwania leku w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Leczenie znanymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem i dziurawcem zwyczajnym) lub silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telitromycyną i worykonazolem) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  • Leczenie znanymi silnymi UDP-glukuronozylotransferazami (UGT) inhibitorów UGT1A1, 1A4, 1A9 i 2B4 (np. atazanawirem) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    • Leczenie znanymi wrażliwymi substratami BSEP w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    • Leczenie znanymi wrażliwymi substratami OCT2 w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    • Leczenie znanymi wrażliwymi substratami MATE1 w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania