Un estudio de HC-7366 para establecer la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D)

Criterios de inclusión:

1. Tener un formulario de consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio
2. Tener ≥18 años de edad (hombre o mujer) en el momento del consentimiento

3. Tener 1 de los siguientes tipos de tumores con características de calificación y haber recibido al menos 1 y no más de 5 líneas de terapia previas:

   1. SCCHN
   2. CDN
   3. NSCLC
   4. TCC
   5. Otros tumores sólidos (p. ej., carcinoma de origen primario desconocido) con la excepción de neoplasias de progresión rápida (p. ej., cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma hepatocelular). Nota: Los sujetos no necesitan haber progresado a través de todas las terapias posibles disponibles con beneficio clínico conocido para sus respectivos tipos de cáncer para participar en este estudio. Nota: Los sujetos con SCCHN, CRC, NSCLC y TCC son una prioridad y deben constituir en su conjunto, al menos, el 50% de la población inscrita. La inscripción de todos los demás tendrá un tope cuando alcance un 50 % combinado, a fin de mantener 18 espacios para sujetos con SCCHN, CRC, NSCLC y TCC.
4. Tener al menos 1 lesión medible radiológicamente según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v 1.1 definida como una lesión que tiene al menos 10 mm en el diámetro más largo o un ganglio linfático que tiene al menos 15 mm en el eje corto reflejado por tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética y obtenidas mediante imágenes dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
5. Tener resolución de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo a una gravedad de Grado 1 o inferior, excepto por neuropatía sensorial estable (≤ Grado 2) y alopecia. Si el sujeto recibió cirugía mayor o radioterapia de >30 Gy, debe haberse recuperado de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención
6. Si los sujetos fueron tratados previamente con inhibidores del punto de control inmunitario, deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la última dosis y las toxicidades se resolvieron como se indicó anteriormente.
7. Los sujetos deben tener al menos una lesión biopsiable al inicio del estudio. Las biopsias en este estudio clínico se ajustarán al marco ético de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica para incluir biopsias de investigación en ensayos clínicos de oncología. Siempre que haya lesiones adecuadas y accesibles, sin contraindicaciones para la biopsia, riesgo mínimo de complicaciones y una decisión informada positiva, los sujetos están dispuestos a proporcionar tejido fresco para el análisis de biomarcadores y, en función de la idoneidad de la calidad de la muestra de tejido, para la evaluación del estado de los biomarcadores. . Serán necesarias dos biopsias: al inicio (dentro de los 15 días anteriores al día 1 del estudio) y en el momento de la primera tomografía computarizada de evaluación de respuesta en el ciclo 3/día 1 (+7 días). Las muestras de biopsia recién obtenidas son preferibles a las muestras archivadas y las muestras en bloque fijadas en formalina e incluidas en parafina son preferibles a los portaobjetos.
8. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1 y mantenido entre la detección y el inicio de la dosificación en el día 1
9. No tener dificultades para tragar que impidan el cumplimiento de la dosificación oral
10. No haber experimentado una pérdida de peso corporal >10 % en las 4 semanas anteriores
11. Tener un nivel de albúmina sérica >3 g/dL
12. Tener una esperanza de vida de 3 meses o más según lo determine el médico tratante

13. Tener una función adecuada de los órganos el día 1, según se define al cumplir con todos los siguientes criterios:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa ≤LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total >1,5 x LSN
    2. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN para sujetos con metástasis hepática conocida
14. Tener una función renal adecuada el día 1, definida por creatinina ≤1,5 ​​× LSN y aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min, según la siguiente fórmula de Cockcroft Gault

15. Tener una función hematológica adecuada el día 1, según se define al cumplir con todos los siguientes criterios:

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL (no corregida por transfusión de glóbulos rojos o apoyo con eritropoyetina)
    2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
    3. Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L

16. Tener una función de coagulación adecuada el día 1, según lo definido por cualquiera de los siguientes criterios:

    1. Índice internacional normalizado (INR) <1,5 × ULN O para sujetos que reciben warfarina o heparina de bajo peso molecular, el sujeto debe, en opinión del investigador, estar clínicamente estable sin evidencia de sangrado activo mientras recibe terapia anticoagulante. El INR para estos sujetos puede exceder 1,5 × ULN si ese es el objetivo de la terapia anticoagulante
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activado <1,5 × ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el tiempo de protrombina o el tiempo de tromboplastina parcial esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
17. Tener una función panendocrina normal o adecuadamente controlada (pituitaria, suprarrenal, tiroidea, pancreática, gonadal). Los sujetos que reciben suplementos hormonales deben ser estables en sus dosis de tratamiento.
18. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
19. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la firma del ICF hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
20. Las mujeres deben aceptar no amamantar ni donar óvulos a partir de la selección y durante el tratamiento del estudio, y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
21. Los sujetos masculinos con una(s) pareja(s) embarazada(s) o lactante(s) deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante la duración del embarazo o durante el tiempo que su pareja esté amamantando durante el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
22. Los sujetos masculinos no deben donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la administración final del fármaco del estudio.
23. Los sujetos masculinos con pareja(s) femenina(s) en edad fértil deben aceptar usar un condón con espermicida durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la administración final del fármaco del estudio.
24. Estar dispuesto y tener la capacidad de cumplir con las visitas programadas (incluida la proximidad geográfica), los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Recibió quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se ha recuperado de las reacciones adversas debido a un agente administrado previamente o cirugía mayor
2. Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o recibe terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el patrocinador
4. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
5. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
6. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie reactivo de la hepatitis B) o hepatitis C (p. ej., virus de la hepatitis C con ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo])
7. Ha sido diagnosticado con infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo confirmado por la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real según las pautas locales en la selección y positivo por PCR dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
8. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente grave o antecedentes de trasplante de órganos
9. Tiene antecedentes de retinitis o trastornos de la piel fotosensible que incluyen (pero no se limitan a) eritema multiforme, eccema atópico, psoriasis, exantemas virales, pénfigo y dermatitis herpetiforme
10. Tiene malignidad adicional conocida que está progresando o requirió tratamiento activo en los últimos 5 años. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de vejiga superficial o el cáncer de cuello uterino in situ. Los sujetos con otras neoplasias malignas son elegibles si se curaron solo con cirugía o con cirugía más radioterapia y han estado libres de enfermedad de forma continua durante al menos 5 años.
11. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión de la enfermedad mediante imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de nuevos o crecientes metástasis cerebrales y no están usando esteroides sistémicos durante al menos 7 días antes del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
12. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis en los 12 meses anteriores a la selección o neumonitis actual
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
15. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como angina inestable, infarto de miocardio o síndrome coronario agudo, arritmia sintomática o no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, anomalías en el electrocardiograma (ECG) inicial, incluidas, entre otras, prolongación del intervalo QTc superior a 470 ms, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase III o IV según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
16. Tiene trastornos manifiestos o latentes del páncreas exocrino (como pancreatitis aguda o crónica de cualquier etiología) o trastornos gastrointestinales crónicos (incluso autoinmunitarios) como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, lupus, esclerodermia, síndrome de Sjogren y poliarteritis nodosa
17. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con el consentimiento informado o la cooperación con los requisitos del estudio.
18. Está embarazada o amamantando o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 90 días después de la administración final del fármaco del estudio.
19. Es pariente de primer grado del investigador, el personal o el patrocinador del estudio.