Uno studio sull'HC-7366 per stabilire la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di fase 2 (RP2D)

Criterio di inclusione:

1. Avere firmato un modulo di consenso informato prima di qualsiasi procedura o trattamento specifico dello studio
2. Avere ≥18 anni di età (maschio o femmina) al momento del consenso

3. Avere 1 dei seguenti tipi di tumore con caratteristiche qualificanti e aver ricevuto almeno 1 e non più di 5 linee di terapia precedenti:

   1. SCCHN
   2. CRC
   3. NSCLC
   4. TCC
   5. Altri tumori solidi (p. es., carcinoma di origine sconosciuta) ad eccezione delle neoplasie a rapida progressione (p. es., carcinoma pancreatico, glioblastoma, carcinoma epatocellulare). Nota: i soggetti non devono aver progredito attraverso tutte le possibili terapie disponibili con benefici clinici noti per i rispettivi tumori per partecipare a questo studio. Nota: i soggetti con SCCHN, CRC, NSCLC e TCC sono una priorità e dovrebbero costituire nel loro insieme almeno il 50% della popolazione arruolata. L'iscrizione di tutti gli altri sarà limitata al raggiungimento di un 50% combinato, al fine di mantenere 18 slot per i soggetti con SCCHN, CRC, NSCLC e TCC.
4. Avere almeno 1 lesione misurabile radiologicamente secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v 1.1 definita come una lesione con un diametro maggiore di almeno 10 mm o un linfonodo di almeno 15 mm in asse corto ripreso dalla scansione TC o risonanza magnetica e ottenuto mediante imaging entro 28 giorni prima del trattamento in studio. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni
5. Avere una risoluzione di tutte le tossicità correlate al trattamento precedente al Grado 1 o inferiore, ad eccezione della neuropatia sensoriale stabile (≤Grado 2) e dell'alopecia. Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia >30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento
6. Se i soggetti sono stati precedentemente trattati con inibitori del checkpoint immunitario, devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'ultima dose e le tossicità devono essere risolte come sopra
7. I soggetti devono avere almeno una lesione biopsiabile al basale. Le biopsie in questo studio clinico saranno conformi al quadro etico dell'American Society of Clinical Oncology per l'inclusione delle biopsie di ricerca negli studi clinici sull'oncologia. A condizione che vi siano lesioni idonee e accessibili, nessuna controindicazione alla biopsia, rischio minimo di complicanze e una decisione informata positiva, i soggetti sono disposti a fornire tessuto fresco per l'analisi del biomarcatore e, in base all'adeguatezza della qualità del campione di tessuto, per la valutazione dello stato del biomarcatore . Saranno necessarie due biopsie: al basale (entro 15 giorni prima dello studio Giorno 1) e al momento della prima valutazione della risposta TAC al Ciclo 3/Giorno 1 (+7 giorni). I campioni bioptici appena ottenuti sono preferiti ai campioni archiviati e i campioni in blocco fissati in formalina e inclusi in paraffina sono preferiti ai vetrini
8. Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1 e mantenuto tra lo screening e l'inizio della somministrazione il giorno 1
9. Non avere difficoltà di deglutizione che impedirebbero il rispetto della somministrazione orale
10. Non aver sperimentato una perdita di peso corporeo superiore al 10% nelle 4 settimane precedenti
11. Avere un livello di albumina sierica > 3 g/dL
12. Avere un'aspettativa di vita di 3 mesi o superiore come determinato dal medico curante

13. Avere un'adeguata funzionalità degli organi il giorno 1, come definito dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

    1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) O bilirubina diretta ≤ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale >1,5 x ULN
    2. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤2,5 × ULN o ≤5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche note
14. Avere una funzionalità renale adeguata al giorno 1, come definito da creatinina ≤1,5 ​​× ULN e clearance della creatinina ≥60 mL/min, secondo la seguente formula di Cockcroft Gault

15. Avere un'adeguata funzionalità ematologica al giorno 1, come definito dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

    1. Emoglobina ≥9 g/dL (non corretta mediante trasfusione di globuli rossi o supporto di eritropoietina)
    2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
    3. Conta piastrinica ≥100 × 109/L

16. Avere un'adeguata funzione della coagulazione al giorno 1, come definito da uno dei seguenti criteri:

    1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 × ULN OPPURE per i soggetti che ricevono warfarin o eparina a basso peso molecolare, il soggetto deve, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere clinicamente stabile senza evidenza di sanguinamento attivo durante la terapia anticoagulante. L'INR per questi soggetti può superare 1,5 × ULN se questo è l'obiettivo della terapia anticoagulante
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata <1,5 × ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che il tempo di protrombina o il tempo di tromboplastina parziale rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
17. Avere una funzione pan-endocrina normale o adeguatamente controllata (ipofisi, surrene, tiroide, pancreas, gonadi). I soggetti in supplementazione ormonale devono essere stabili alle loro dosi di trattamento
18. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
19. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma adeguata di contraccezione dalla firma dell'ICF fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
20. I soggetti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno e di non donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il trattamento in studio e per 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
21. I soggetti di sesso maschile con una/e partner incinta o che allattano devono accettare di rimanere astinenti o utilizzare un preservativo per tutta la durata della gravidanza o per il tempo in cui la loro partner sta allattando durante il trattamento in studio e per 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
22. I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
23. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un preservativo con spermicida durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
24. Essere disposti e avere la capacità di rispettare le visite programmate (compresa la vicinanza geografica), i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Aveva precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o che non si è ripreso da reazioni avverse a causa di un agente somministrato in precedenza o di un intervento chirurgico importante
2. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
3. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o riceve una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo sponsor
4. Ha una storia nota di tubercolosi attiva
5. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
6. Ha conosciuto un'infezione attiva da epatite B (p. es., antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o da epatite C (p. es., acido ribonucleico [RNA] da virus dell'epatite C [qualitativo])
7. È stata diagnosticata un'infezione da coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave confermata dal test di reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale secondo le linee guida locali allo screening e positivo alla PCR entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
8. Ha una storia di malattia autoimmune clinicamente grave o una storia di trapianto di organi
9. Ha una storia di retinite o disturbi della pelle fotosensibili inclusi (ma non limitati a) eritema multiforme, eczema atopico, psoriasi, esantemi virali, pemfigo e dermatite erpetiforme
10. Ha conosciuto un ulteriore tumore maligno che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo nei 5 anni precedenti. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma cervicale in situ. I soggetti con altri tumori maligni sono idonei se sono stati curati con la sola chirurgia o con la chirurgia più la radioterapia e sono stati continuamente liberi da malattia per almeno 5 anni
11. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione della malattia mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuovi o ingrandimenti metastasi cerebrali e non utilizzi steroidi sistemici per almeno 7 giorni prima del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
12. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite nei 12 mesi precedenti lo screening o polmonite in corso
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
15. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa come angina instabile, infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta, aritmia sintomatica o non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) al basale, incluso, ma non limitato a, prolungamento dell'intervallo QTc superiore a 470 ms, o qualsiasi malattia cardiaca di classe III o IV come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
16. Ha disturbi palesi o latenti del pancreas esocrino (come pancreatite acuta o cronica di qualsiasi eziologia) o disturbi gastrointestinali cronici (inclusi quelli autoimmuni) come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa, l'artrite reumatoide, il lupus, la sclerodermia, la sindrome di Sjogren e la poliarterite nodosa
17. Ha uno o più disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con il consenso informato o la cooperazione con i requisiti dello studio
18. È incinta o sta allattando o prevede di concepire bambini entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio
19. È un parente di primo grado dello sperimentatore, del personale o dello sponsor dello studio.