Исследование HC-7366 для установления максимально переносимой дозы (MTD) и рекомендуемой дозы фазы 2 (RP2D)

Критерии включения:

1. Иметь подписанную форму информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур или лечения, связанных с исследованием.
2. Быть ≥18 лет (мужчина или женщина) на момент согласия

3. Иметь 1 из следующих типов опухолей с квалификационными характеристиками и получить не менее 1 и не более 5 предшествующих линий терапии:

   1. SCCHN
   2. CRC
   3. НМРЛ
   4. ТСС
   5. Другие солидные опухоли (например, карцинома неизвестного происхождения) за исключением быстропрогрессирующих новообразований (например, рак поджелудочной железы, глиобластома, гепатоцеллюлярная карцинома). Примечание. Для участия в этом исследовании субъектам не обязательно проходить все возможные доступные методы лечения с известной клинической пользой для их соответствующих видов рака. Примечание. Субъекты с SCCHN, CRC, NSCLC и TCC являются приоритетными и должны составлять в целом не менее 50% зачисленного населения. Регистрация всех остальных будет ограничена при достижении 50 %, чтобы сохранить 18 слотов для субъектов с SCCHN, CRC, NSCLC и TCC.
4. Иметь по крайней мере 1 радиологически измеримое поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v 1.1, определяемое как поражение, которое составляет не менее 10 мм в наибольшем диаметре, или лимфатический узел, который составляет не менее 15 мм по короткой оси, визуализированный с помощью КТ или магнитно-резонансная томография и полученные с помощью визуализации в течение 28 дней до исследуемого лечения. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
5. Иметь разрешение всех связанных с предыдущим лечением токсических явлений до степени тяжести 1 или ниже, за исключением стабильной сенсорной невропатии (≤ степени 2) и алопеции. Если субъект перенес серьезную операцию или лучевую терапию >30 Гр, он должен был оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства.
6. Если субъекты ранее лечились ингибиторами иммунных контрольных точек, с момента последней дозы должно пройти не менее 4 недель, а токсичность должна быть устранена, как указано выше.
7. Субъекты должны иметь по крайней мере одно биопсийное поражение на исходном уровне. Биопсии в этом клиническом исследовании будут соответствовать этическим нормам Американского общества клинической онкологии по включению исследовательских биопсий в клинические испытания онкологии. При наличии подходящих и доступных поражений, отсутствии противопоказаний к биопсии, минимальном риске осложнений и положительном обоснованном решении субъекты готовы предоставить свежую ткань для анализа биомаркеров и, исходя из адекватности качества образца ткани, для оценки статуса биомаркеров. . Потребуются две биопсии: на исходном уровне (в течение 15 дней до первого дня исследования) и во время первой оценки ответа на КТ в цикле 3/день 1 (+7 дней). Вновь полученные образцы биопсии предпочтительнее архивных образцов, а фиксированные в формалине, залитые в парафин блочные образцы предпочтительнее предметных стекол.
8. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1 и поддерживать его между скринингом и началом дозирования в 1-й день.
9. Не иметь затруднений при глотании, которые могли бы помешать соблюдению режима перорального приема
10. Отсутствие потери массы тела более чем на 10% за предыдущие 4 недели.
11. Иметь уровень сывороточного альбумина >3 г/дл
12. Ожидаемая продолжительность жизни 3 месяца или более, как определено лечащим врачом

13. Иметь адекватную функцию органа в 1-й день, что определяется соответствием всем следующим критериям:

    1. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
    2. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤2,5 × ВГН или ≤5 × ВГН для субъектов с известными метастазами в печень
14. Иметь адекватную почечную функцию в 1-й день, что определяется уровнем креатинина ≤1,5 ​​× ВГН и клиренсом креатинина ≥60 мл/мин, в соответствии с приведенной ниже формулой Кокрофта-Голта.

15. Иметь адекватную гематологическую функцию в 1-й день, что определяется соответствием всем следующим критериям:

    1. Гемоглобин ≥9 г/дл (не корректируется переливанием эритроцитарной массы или поддержкой эритропоэтином)
    2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
    3. Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л

16. Иметь адекватную коагуляционную функцию на 1-й день в соответствии с любым из следующих критериев:

    1. Международное нормализованное отношение (МНО) <1,5 × ВГН ОШ для субъектов, получающих варфарин или низкомолекулярный гепарин, субъект должен, по мнению исследователя, быть клинически стабильным без признаков активного кровотечения во время получения антикоагулянтной терапии. МНО для этих субъектов может превышать 1,5 × ВГН, если это является целью антикоагулянтной терапии.
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время <1,5 × ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов.
17. Иметь нормальную или адекватно контролируемую панэндокринную функцию (гипофиза, надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы, гонад). Субъекты, получающие гормональные добавки, должны быть стабильны в своих лечебных дозах.
18. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
19. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватную форму контрацепции с момента подписания МКФ до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
20. Субъекты женского пола должны согласиться не кормить грудью и не сдавать яйцеклетки, начиная с скрининга и на протяжении всего исследуемого лечения, а также в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
21. Субъекты мужского пола, имеющие беременных или кормящих грудью партнеров, должны согласиться воздерживаться от употребления алкоголя или пользоваться презервативом в течение всей беременности или в течение всего периода грудного вскармливания их партнершей на протяжении всего периода исследуемого лечения и в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
22. Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму в период лечения и в течение как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
23. Субъекты мужского пола с партнершей (партнершами) с потенциалом деторождения должны дать согласие на использование презерватива со спермицидом в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последнего введения исследуемого препарата.
24. Быть готовым и иметь возможность соблюдать запланированные визиты (включая географическую близость), планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

Критерий исключения:

1. Прошел предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или не оправился от побочных реакций, вызванных ранее введенным агентом или серьезной операцией.
2. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
3. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со спонсором.
4. В анамнезе активный туберкулез.
5. Имеются данные о вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
6. Имеет известный активный гепатит B (например, гепатит B, реактивный с поверхностным антигеном) или гепатит C (например, вирус гепатита C, рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный]) инфекции
7. Был диагностирован тяжелый острый респираторный синдром коронавирусной инфекции 2, подтвержденный тестом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени в соответствии с местными рекомендациями при скрининге и положительным результатом ПЦР в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения.
8. Имеет в анамнезе клинически тяжелое аутоиммунное заболевание или пересадку органов в анамнезе
9. Имеет в анамнезе ретинит или светочувствительные кожные заболевания, включая (но не ограничиваясь) мультиформную эритему, атопическую экзему, псориаз, вирусную экзантему, пузырчатку и герпетиформный дерматит.
10. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение предшествующих 5 лет. Исключениями являются базально-клеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если они были вылечены с помощью только хирургического вмешательства или хирургического вмешательства в сочетании с лучевой терапией и не имели признаков заболевания в течение как минимум 5 лет.
11. Известны активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования заболевания по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличения метастазы в головной мозг и не используют системные стероиды по крайней мере за 7 дней до исследуемого лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
12. Имеет в анамнезе интерстициальное заболевание легких, пневмонит в течение 12 месяцев до скрининга или текущий пневмонит.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
14. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
15. имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, симптоматическая или неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность, исходные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая, помимо прочего, удлинение интервала QTc до более чем 470 мс, или любое сердечное заболевание класса III или IV согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
16. Имеет явные или латентные нарушения экзокринной функции поджелудочной железы (такие как острый или хронический панкреатит любой этиологии) или хронические (в том числе аутоиммунные) желудочно-кишечные расстройства, такие как болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит, волчанка, склеродермия, синдром Шегрена и узелковый полиартериит
17. Имеет известное психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать информированному согласию или сотрудничеству с требованиями исследования.
18. Беременна или кормит грудью или ожидает зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 90 днями после последнего введения исследуемого препарата.
19. Является родственником первой степени исследователя, персонала или спонсора исследования.