Um estudo do HC-7366 para estabelecer a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada da fase 2 (RP2D)

Critério de inclusão:

1. Ter um formulário de consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo
2. Ter ≥18 anos de idade (masculino ou feminino) no momento do consentimento

3. Ter 1 dos seguintes tipos de tumor com características de qualificação e ter recebido pelo menos 1 e não mais do que 5 linhas de terapia anteriores:

   1. SCCHN
   2. CRC
   3. NSCLC
   4. TCC
   5. Outros tumores sólidos (por exemplo, carcinoma de origem desconhecida), com exceção de neoplasias de progressão rápida (por exemplo, câncer pancreático, glioblastoma, carcinoma hepatocelular). Observação: os indivíduos não precisam ter progredido em todas as terapias disponíveis possíveis com benefício clínico conhecido para seus respectivos cânceres para participar deste estudo. Nota: Indivíduos com SCCHN, CRC, NSCLC e TCC são prioritários e devem constituir como um todo, pelo menos 50% da população inscrita. A inscrição de todos os outros será limitada ao atingir 50% combinados, a fim de manter 18 vagas para indivíduos com SCCHN, CRC, NSCLC e TCC.
4. Ter pelo menos 1 lesão mensurável radiologicamente de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v 1.1 definida como uma lesão com pelo menos 10 mm no diâmetro mais longo ou linfonodo com pelo menos 15 mm no eixo curto visualizado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética e obtidos por imagem dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões
5. Ter resolução de todas as toxicidades relacionadas ao tratamento anterior com gravidade de Grau 1 ou inferior, exceto para neuropatia sensorial estável (≤ Grau 2) e alopecia. Se o sujeito recebeu cirurgia de grande porte ou radioterapia de > 30 Gy, ele deve ter se recuperado da toxicidade e/ou complicações da intervenção
6. Se os indivíduos foram previamente tratados com inibidores do checkpoint imunológico, pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a última dose e as toxicidades foram resolvidas como acima
7. Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão passível de biópsia no início do estudo. As biópsias neste estudo clínico estarão em conformidade com a Estrutura Ética da Sociedade Americana de Oncologia Clínica para Incluir Biópsias de Pesquisa em Ensaios Clínicos de Oncologia. Desde que haja lesões adequadas e acessíveis, sem contra-indicações para biópsia, risco mínimo de complicações e uma decisão informada positiva, os indivíduos estão dispostos a fornecer tecido fresco para análise de biomarcador e, com base na adequação da qualidade da amostra de tecido, para avaliação do status do biomarcador . Serão necessárias duas biópsias: na linha de base (dentro de 15 dias antes do dia 1 do estudo) e no momento da primeira avaliação de resposta tomografia computadorizada no ciclo 3/dia 1 (+7 dias). Espécimes de biópsia recém-obtidos são preferidos a amostras arquivadas e espécimes de blocos fixados em formalina e embebidos em parafina são preferidos a lâminas
8. Ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1 e sustentado entre a triagem e o início da dosagem no Dia 1
9. Não têm dificuldades de deglutição que impeçam o cumprimento da dosagem oral
10. Não experimentou > 10% de perda de peso corporal nas últimas 4 semanas
11. Ter um nível de albumina sérica > 3 g/dL
12. Ter expectativa de vida de 3 meses ou mais, conforme determinado pelo médico assistente

13. Ter função de órgão adequada no Dia 1, conforme definido pelo atendimento de todos os seguintes critérios:

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta ≤LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN
    2. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas conhecidas
14. Ter função renal adequada no Dia 1, conforme definido por creatinina ≤1,5 ​​× LSN e depuração de creatinina ≥60 mL/min, conforme a fórmula de Cockcroft Gault abaixo

15. Ter função hematológica adequada no Dia 1, conforme definido pelo atendimento de todos os seguintes critérios:

    1. Hemoglobina ≥9 g/dL (não corrigida por transfusão de glóbulos vermelhos ou suporte de eritropoietina)
    2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
    3. Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L

16. Ter função de coagulação adequada no Dia 1, conforme definido por um dos seguintes critérios:

    1. Razão normalizada internacional (INR) <1,5 × ULN OU para indivíduos recebendo varfarina ou heparina de baixo peso molecular, o indivíduo deve, na opinião do investigador, estar clinicamente estável sem evidência de sangramento ativo enquanto estiver recebendo terapia anticoagulante. O INR para esses indivíduos pode exceder 1,5 × LSN se esse for o objetivo da terapia anticoagulante
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada <1,5 × LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o tempo de protrombina ou o tempo de tromboplastina parcial esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
17. Têm função pan-endócrina normal ou adequadamente controlada (hipófise, adrenal, tireoide, pancreática, gonadal). Indivíduos em suplementação hormonal devem estar estáveis ​​em suas doses de tratamento
18. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
19. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma adequada de contracepção desde a assinatura do TCLE até 90 dias após a última dose da medicação do estudo
20. As participantes do sexo feminino devem concordar em não amamentar e não doar óvulos começando na triagem e durante todo o tratamento do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo
21. Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) ou lactante(s) devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez ou enquanto sua parceira estiver amamentando durante o tratamento do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo
22. Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a administração final do medicamento do estudo
23. Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar devem concordar em usar um preservativo com espermicida durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a administração final do medicamento do estudo
24. Estar disposto e ter a capacidade de cumprir visitas agendadas (incluindo proximidade geográfica), planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos de estudo.

Critério de exclusão:

1. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperou de reações adversas devido a um agente administrado anteriormente ou cirurgia de grande porte
2. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
3. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao patrocinador
4. Tem história conhecida de tuberculose ativa
5. Tem história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
6. Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] [qualitativo] do vírus da hepatite C
7. Foi diagnosticado com infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave confirmada por teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real de acordo com as diretrizes locais na triagem e positivo por PCR dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
8. Tem história de doença autoimune clinicamente grave ou história de transplante de órgão
9. Tem histórico de retinite ou distúrbios da pele fotossensíveis, incluindo (mas não limitado a) eritema multiforme, eczema atópico, psoríase, exantemas virais, pênfigo e dermatite herpetiforme
10. Tem malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requereu tratamento ativo nos últimos 5 anos. As exceções incluem carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer de bexiga superficial ou câncer cervical in situ. Indivíduos com outras malignidades são elegíveis se forem curados apenas por cirurgia ou cirurgia mais radioterapia e estiverem continuamente livres da doença por pelo menos 5 anos
11. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão da doença por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novos ou aumento metástases cerebrais e não estão usando esteróides sistêmicos por pelo menos 7 dias antes do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
12. Tem história de doença pulmonar intersticial, pneumonite 12 meses antes da triagem ou pneumonite atual
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
14. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
15. Tem uma doença cardiovascular clinicamente significativa, como angina instável, infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda, arritmia sintomática ou descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva, anormalidades do eletrocardiograma (ECG) basal, incluindo, mas não limitado a, prolongamento do QTc para mais de 470 ms, ou qualquer doença cardíaca Classe III ou IV, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association
16. Tem distúrbios manifestos ou latentes do pâncreas exócrino (como pancreatite aguda ou crônica de qualquer etiologia) ou distúrbios gastrointestinais crônicos (incluindo autoimunes), como doença de Crohn, colite ulcerativa, artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia, síndrome de Sjögren e poliarterite nodosa
17. Tem transtorno(s) psiquiátrico(s) conhecido(s) ou de abuso de substâncias que interfeririam no consentimento informado ou na cooperação com os requisitos do estudo
18. Está grávida ou amamentando ou espera conceber filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 90 dias após a administração final do medicamento do estudo
19. É um parente de primeiro grau do investigador, equipe ou patrocinador do estudo.