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Factores modificadores en las laminopatías del músculo estriado (LMNAModifier)

3 de marzo de 2026 actualizado por: Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Identificación de factores modificadores genéticos en laminopatías del músculo estriado

Las mutaciones en el gen LMNA, que codifica para las láminas A y C, proteínas de la lámina nuclear, son responsables de un amplio espectro de patologías, incluido un grupo que afecta específicamente a los músculos esqueléticos y cardíacos, siendo la afectación cardíaca potencialmente mortal. A nivel del músculo esquelético, se ha descrito un amplio espectro fenotípico, que va desde formas severas de distrofia muscular congénita hasta formas menos severas de distrofia muscular de cinturas. La gran variabilidad clínica de las laminopatías del músculo estriado, tanto interfamiliares como intrafamiliares, se puede observar en la edad de aparición, la gravedad de los signos y la progresión de la afectación muscular y cardiaca. Hasta la fecha, se han asociado más de 400 mutaciones de LMNA con laminopatías del músculo estriado (www.umd.be/LMNA/), destacando una fuerte heterogeneidad clínica y genética. Se han identificado algunas mutaciones recurrentes vinculadas a una diferencia en la gravedad. Sin embargo, estas relaciones genotipo-fenotipo y los raros casos de digenismo informados no explican toda la variabilidad clínica de las laminopatías. Por lo tanto, probablemente existan otros factores de gravedad además de la mutación causante, llamados "genes modificadores".

La identificación de dichos genes modificadores se inició mediante el estudio de una gran familia con una variabilidad clínica significativa en la edad de aparición de los signos musculares. Un análisis de segregación dentro de esta familia identificó 2 loci modificadores potenciales. La secuenciación de alto rendimiento restringida a estas 2 regiones según los subgrupos fenotípicos no ha dado lugar a resultados significativos hasta el momento. Además, un estudio retrospectivo internacional de la historia natural de las laminopatías musculares tempranas ha permitido a los investigadores destacar una fuerte variabilidad clínica interfamiliar en pacientes portadores de mutaciones recurrentes. Por lo tanto, los investigadores tienen datos preliminares sólidos que podrían permitirles identificar factores genéticos modificadores en una cohorte de pacientes que portan una mutación en el gen LMNA.

Para identificar estos factores que modulan la gravedad clínica de las laminopatías, los investigadores desean recolectar material biológico (biopsias de músculo y/o piel) de pacientes portadores de una mutación en el gen LMNA. El estudio de este material biológico mediante técnicas multi OMICs permitirá a los investigadores identificar y validar funcionalmente la acción de estos genes modificadores.

OMIICs es un conjunto de técnicas para caracterizar moléculas biológicas utilizando enfoques de alto rendimiento como secuenciación de ADN, secuenciación de ARN y/o conformación de cromatina (ATACseq...), proteínas.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

40

Fase

  • No aplica

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Francia
    • Auvergne-Rhône-Alpes
      • Bron, Auvergne-Rhône-Alpes, Francia, 69677
    • France
      • Paris, France, Francia, 75013
        • Reclutamiento
        • Centre de référence maladies neuromusculaires, Institut de myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
        • Contacto:
        • Contacto:
    • Hérault
      • Montpellier, Hérault, Francia, 34295
        • Aún no reclutando
        • Service de Neuropédiatrie, Centre de Référence Maladies Neuromusculaires, CHU de Montpellier
        • Contacto:
    • Ille-et-Vilaine
      • Rennes, Ille-et-Vilaine, Francia, 35000
        • Aún no reclutando
        • Service de Génétique médicale, CHU Rennes
        • Contacto:
    • Loire-Atlantique
      • Nantes, Loire-Atlantique, Francia, 44093
        • Aún no reclutando
        • Laboratoire d'Explorations Fonctionnelles - Centre de Référence Maladies Neuromusculaires Rares, CHU Nantes
        • Contacto:
        • Contacto:
    • Normandy
      • Rouen, Normandy, Francia, 76031
        • Reclutamiento
        • Service de cardiologie & Service de Neurophysiologie - CHU de Rouen
        • Contacto:
        • Contacto:
    • Paris
      • Paris, Paris, Francia, 75013
        • Reclutamiento
        • Centre de référence pour les maladies cardiaques héréditaires
        • Contacto:
    • Île-de-France Region
      • Garches, Île-de-France Region, Francia, 92380
        • Aún no reclutando
        • Service de Neurologie, Réanimation Pédiatriques, Hôpital Raymond Poincaré, Hôpitaux Universitaires, Paris-Ile-de-France-Ouest
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

2 años y mayores (Niño, Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Paciente con una mutación en LMNA que ha llevado al diagnóstico de laminopatía que afecta al músculo estriado
  • Presentar los síntomas de la enfermedad, ya sean casos índice o relacionados con este caso índice (debilidad muscular, retracciones tendinosas con o sin afectación respiratoria o cardiaca)
  • No tener contraindicación para la biopsia de músculo o piel, es decir, 1) presencia de antecedentes de alergia al látex, antisépticos, anestésicos locales y apósitos adhesivos, 2) tratamiento actual con anticoagulantes orales o parenterales (antivitamina K, heparinas, agentes antiplaquetarios , antifactor X, antitrombina), 3) Antecedentes de trastornos de la coagulación hereditarios (hemofilias, plaquetarias) o adquiridos (deficiencia de vitamina K, insuficiencia hepática).
  • Los pacientes (participante adulto) o ambos titulares de la patria potestad (participante menor) deberán firmar un consentimiento libre e informado. Si un menor tiene solo 1 representante legal, este último debe dar fe de ello en el formulario de consentimiento.
  • Pacientes afiliados al sistema general de seguridad social francés, a la Cobertura Médica Universal (CMU) francesa o a cualquier régimen equivalente francés.

Criterio de exclusión:

  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Mayor de edad sujeto a medidas legales de protección (salvaguardia de justicia, curaduría y tutela).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Ciencia básica
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Otro: Recolección de material biológico

Pacientes portadores de mutación en LMNA sin contraindicación para biopsia de piel y/o músculo:

  • de familias numerosas con una notable variabilidad fenotípica intrafamiliar (3 familias identificadas).
  • pacientes portadores de mutaciones en el gen LMNA p.Arg453Trp o p.Glu358Lys
Procedimiento: Biopsia de piel
La biopsia de piel se realiza en la sala de consulta externa. Para este procedimiento se requiere anestesia local (parche anestésico que se aplica en la piel). La biopsia de piel generalmente se realiza en la parte frontal del antebrazo (pero se puede realizar en el brazo, el muslo o la pierna). Después de la desinfección, se extrae un fragmento de 3 a 4 mm de diámetro con un sacabocados de biopsia (dispositivo de un solo uso). Si es necesario, se puede colocar una sutura. De lo contrario, la herida se cubre con Steristrip y un apósito estéril. La muestra de piel, destinada a un cultivo de fibroblastos, se colocará en un matraz que se mantendrá a temperatura ambiente. Se etiquetará con etiquetas específicas y se enviará al centro local de recursos biológicos.
Procedimiento: Biopsia muscular
La biopsia muscular se realiza en una sala estéril. Se requiere anestesia local para este procedimiento. Después de seleccionar el músculo del que se tomará la muestra (normalmente del músculo deltoides en el muñón del hombro), colocar un campo estéril y desinfectar, se realiza una pequeña incisión en la piel hasta exponer el músculo seleccionado. Se extrae un haz de fibras musculares de aproximadamente 1 cm x 0,5 cm. Luego se sutura la piel y se cubre con un vendaje estéril. El procedimiento dura unos 30 minutos (incluida la preparación del paciente). La muestra de músculo se dividirá en 2 fragmentos, uno para cultivo de mioblastos y el otro para tejido congelado. Los 2 viales se etiquetarán con etiquetas específicas y luego se enviarán al centro local de recursos biológicos.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Resultado de la gravedad del músculo esquelético
Periodo de tiempo: 5 años

Será una escala compuesta que combine las adquisiciones motoras máximas (sentarse, caminar, correr) y lo que permanece como habilidades motoras con el curso de la enfermedad (todavía corre, solo camina, solo se sienta, incapacidad para sentarse)). En detalles:

  • Las adquisiciones motoras máximas (M2A): ninguna adquisición motora = 0, solo rodar = 1, solo sentarse = 2, solo caminar = 3, correr = 4.
  • El resto de las habilidades motoras (RMS) con evolución de la enfermedad: todavía correr = 3, solo caminar = 2, solo sentarse = 1, incapacidad para sentarse = 0.

La escala compuesta para un paciente dado será M2A + RMS.
5 años
Resultado de la gravedad del músculo cardíaco
Periodo de tiempo: 5 años
Será una escala compuesta según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (normal > 55 %, moderada < 55 % y > 45 %, grave < 45 %) y la presencia o ausencia de defectos de conducción y arritmias.
5 años
Resultado variante estructural protectora
Periodo de tiempo: 5 años
Variantes de genes estructurales identificadas en materiales biológicos de pacientes mediante secuenciación del genoma completo (WGS), asociadas con la gravedad leve de la enfermedad.
5 años
Resultado de la expresión génica diferencial protectora
Periodo de tiempo: 5 años
expresión génica diferencial identificada en materiales biológicos de pacientes mediante secuenciación de ARN (RNA-seq) asociada con la gravedad leve de la enfermedad.
5 años
Resultado de la conformación de la cromatina 3D protectora
Periodo de tiempo: 5 años
Conformación 3D de cromatina identificada en materiales biológicos de pacientes mediante secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (CHIP Seq) asociada con la gravedad leve de la enfermedad.
5 años
Resultado variante estructural agravante
Periodo de tiempo: 5 años
Variantes de genes estructurales identificadas en materiales biológicos de pacientes mediante secuenciación del genoma completo (WGS), asociadas con una peor gravedad de la enfermedad.
5 años
Agravando el resultado de la expresión génica diferencial
Periodo de tiempo: 5 años
Expresión génica diferencial identificada en materiales biológicos de pacientes mediante secuenciación de ARN (RNA-seq) asociada con la peor gravedad de la enfermedad.
5 años
Resultado agravante de la conformación de la cromatina en 3D
Periodo de tiempo: 5 años
Conformación 3D de la cromatina identificada en materiales biológicos de pacientes mediante secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (CHIP Seq) asociada con la peor gravedad de la enfermedad.
5 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

8 de septiembre de 2022

Finalización primaria (Estimado)

30 de septiembre de 2027

Finalización del estudio (Estimado)

30 de diciembre de 2027

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

30 de marzo de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

23 de mayo de 2022

Publicado por primera vez (Actual)

27 de mayo de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

4 de marzo de 2026

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de marzo de 2026

Última verificación

1 de marzo de 2026

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • C20-45

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

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