Modifierande faktorer i tvärstrimmiga muskellaminopatier (LMNAModifier)

Mutationer i LMNA-genen, som kodar för laminat A och C, proteiner i kärnskiktet, är ansvariga för ett brett spektrum av patologier, inklusive en grupp som specifikt påverkar tvärstrimmiga skelett- och hjärtmuskler, där hjärtinblandning är livshotande. På skelettmuskelnivå har ett brett fenotypiskt spektrum beskrivits, allt från svåra former av medfödd muskeldystrofi till mindre svåra former av lem-gördel muskeldystrofi. Den stora kliniska variationen av tvärstrimmiga muskel-laminopatier, både inter- och intrafamiliella, kan observeras i ålder för debut, svårighetsgrad av tecknen och progression av muskel- och hjärtinblandning. Hittills har mer än 400 LMNA-mutationer associerats med tvärstrimmiga muskellaminopatier (www.umd.be/LMNA/), belyser stark klinisk och genetisk heterogenitet. Ett fåtal återkommande mutationer kopplade till en skillnad i svårighetsgrad har identifierats. Dessa genotyp-fenotypförhållanden och de sällsynta fallen av digenism som rapporterats förklarar dock inte all klinisk variation av laminopatier. Därför finns det förmodligen andra allvarlighetsfaktorer än den orsakande mutationen, som kallas "modifierande gener".

Identifiering av sådana modifierande gener har initierats genom att studera en stor familj med betydande klinisk variation i åldern för debut av muskeltecken. En segregationsanalys inom denna familj identifierade 2 potentiella modifierande loci. Sekvensering med hög genomströmning begränsad till dessa 2 regioner enligt fenotypiska undergrupper ledde inte till meningsfulla resultat hittills. Dessutom har en internationell retrospektiv studie av den naturliga historien för tidiga muskellaminopatier gjort det möjligt för utredarna att lyfta fram en stark klinisk variation mellan familjer hos patienter som bär på återkommande mutationer. Utredarna har alltså starka preliminära data som skulle kunna göra det möjligt för dem att identifiera modifierande genetiska faktorer i en kohort av patienter som bär på en mutation i LMNA-genen.

För att identifiera dessa faktorer som modulerar den kliniska svårighetsgraden av laminopatier, vill forskarna samla in biologiskt material (muskel- och/eller hudbiopsier) från patienter som bär på en mutation i LMNA-genen. Studien av detta biologiska material med hjälp av multi OMICs teknik kommer att göra det möjligt för utredarna att identifiera och funktionellt validera verkan av dessa modifierande gener.

OMIICs är en uppsättning tekniker för att karakterisera biologiska molekyler genom att använda tillvägagångssätt med hög genomströmning såsom DNA-sekvensering, RNA-sekvensering och/eller kromatinkonformation (ATACseq...), proteiner.