Fatores modificadores em laminopatias musculares estriadas (LMNAModifier)

Mutações no gene LMNA, que codifica as lâminas A e C, proteínas da lâmina nuclear, são responsáveis ​​por um amplo espectro de patologias, incluindo um grupo que afeta especificamente a musculatura estriada esquelética e cardíaca, sendo o acometimento cardíaco potencialmente fatal. No nível do músculo esquelético, um amplo espectro fenotípico foi descrito, variando de formas graves de distrofia muscular congênita a formas menos graves de distrofia muscular de cinturas. A grande variabilidade clínica das laminopatias do músculo estriado, tanto inter quanto intrafamiliares, pode ser observada na idade de aparecimento, gravidade dos sinais e progressão do acometimento muscular e cardíaco. Até o momento, mais de 400 mutações LMNA foram associadas a laminopatias do músculo estriado (www.umd.be/LMNA/), destacando forte heterogeneidade clínica e genética. Algumas mutações recorrentes ligadas a uma diferença na gravidade foram identificadas. No entanto, essas relações genótipo-fenótipo e os raros casos de digenismo relatados não explicam toda a variabilidade clínica das laminopatias. Portanto, provavelmente existem outros fatores de gravidade além da mutação causadora, chamados de "genes modificadores".

A identificação de tais genes modificadores foi iniciada pelo estudo de uma grande família com variabilidade clínica significativa na idade de início dos sinais musculares. Uma análise de segregação dentro desta família identificou 2 potenciais loci modificadores. O sequenciamento de alto rendimento restrito a essas 2 regiões de acordo com subgrupos fenotípicos não levou a resultados significativos até agora. Além disso, um estudo retrospectivo internacional da história natural das laminopatias musculares precoces permitiu aos investigadores destacar uma forte variabilidade clínica interfamiliar em pacientes portadores de mutações recorrentes. Os investigadores, portanto, têm fortes dados preliminares que podem permitir a identificação de fatores genéticos modificadores em uma coorte de pacientes portadores de uma mutação no gene LMNA.

Para identificar esses fatores que modulam a gravidade clínica das laminopatias, os pesquisadores desejam coletar material biológico (biópsias musculares e/ou cutâneas) de pacientes portadores de mutação no gene LMNA. O estudo deste material biológico utilizando técnicas multi OMICs permitirá aos investigadores identificar e validar funcionalmente a ação destes genes modificadores.

OMIICs é um conjunto de técnicas para caracterizar moléculas biológicas usando abordagens de alto rendimento, como sequenciamento de DNA, sequenciamento de RNA e/ou conformação da cromatina (ATACseq...), proteínas.