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Fattori modificanti nelle laminopatie del muscolo striato (LMNAModifier)

3 marzo 2026 aggiornato da: Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Identificazione dei fattori modificanti genetici nelle laminopatie del muscolo striato

Le mutazioni nel gene LMNA, che codifica per le lamine A e C, proteine ​​della lamina nucleare, sono responsabili di un ampio spettro di patologie, incluso un gruppo che colpisce specificamente i muscoli scheletrici e cardiaci striati, con coinvolgimento cardiaco potenzialmente letale. A livello del muscolo scheletrico è stato descritto un ampio spettro fenotipico, che va da forme gravi di distrofia muscolare congenita a forme meno gravi di distrofia muscolare dei cingoli. La grande variabilità clinica delle laminopatie del muscolo striato, sia interfamiliari che intrafamiliari, può essere osservata nell'età di insorgenza, nella gravità dei segni e nella progressione dell'interessamento muscolare e cardiaco. Ad oggi, più di 400 mutazioni LMNA sono state associate a laminopatie del muscolo striato (www.umd.be/LMNA/), evidenziando una forte eterogeneità clinica e genetica. Sono state identificate alcune mutazioni ricorrenti legate a una differenza di gravità. Tuttavia, queste relazioni genotipo-fenotipo ei rari casi di digenismo riportati non spiegano tutta la variabilità clinica delle laminopatie. Pertanto, ci sono probabilmente altri fattori di gravità oltre alla mutazione causale, chiamati "geni modificatori".

L'identificazione di tali geni modificatori è stata avviata studiando una grande famiglia con una significativa variabilità clinica nell'età di insorgenza dei segni muscolari. Un'analisi di segregazione all'interno di questa famiglia ha identificato 2 potenziali loci modificatori. Il sequenziamento ad alto rendimento limitato a queste 2 regioni in base ai sottogruppi fenotipici non ha portato finora a risultati significativi. Inoltre, uno studio retrospettivo internazionale sulla storia naturale delle laminopatie muscolari precoci ha permesso ai ricercatori di evidenziare una forte variabilità clinica interfamiliare nei pazienti portatori di mutazioni ricorrenti. I ricercatori dispongono quindi di solidi dati preliminari che potrebbero consentire loro di identificare i fattori genetici modificanti in una coorte di pazienti portatori di una mutazione nel gene LMNA.

Al fine di identificare questi fattori che modulano la gravità clinica delle laminopatie, i ricercatori desiderano raccogliere materiale biologico (biopsie muscolari e/o cutanee) da pazienti portatori di una mutazione nel gene LMNA. Lo studio di questo materiale biologico mediante tecniche multi OMIC consentirà ai ricercatori di identificare e validare funzionalmente l'azione di questi geni modificatori.

OMIICs è un insieme di tecniche per la caratterizzazione di molecole biologiche utilizzando approcci ad alto rendimento come il sequenziamento del DNA, il sequenziamento dell'RNA e/o la conformazione della cromatina (ATACseq...), le proteine.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

40

Fase

  • Non applicabile

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
    • Auvergne-Rhône-Alpes
    • France
      • Paris, France, Francia, 75013
        • Reclutamento
        • Centre de référence maladies neuromusculaires, Institut de myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
        • Contatto:
        • Contatto:
    • Hérault
      • Montpellier, Hérault, Francia, 34295
        • Non ancora reclutamento
        • Service de Neuropédiatrie, Centre de Référence Maladies Neuromusculaires, CHU de Montpellier
        • Contatto:
    • Ille-et-Vilaine
      • Rennes, Ille-et-Vilaine, Francia, 35000
        • Non ancora reclutamento
        • Service de Génétique médicale, CHU Rennes
        • Contatto:
    • Loire-Atlantique
      • Nantes, Loire-Atlantique, Francia, 44093
        • Non ancora reclutamento
        • Laboratoire d'Explorations Fonctionnelles - Centre de Référence Maladies Neuromusculaires Rares, CHU Nantes
        • Contatto:
        • Contatto:
    • Normandy
      • Rouen, Normandy, Francia, 76031
        • Reclutamento
        • Service de cardiologie & Service de Neurophysiologie - CHU de Rouen
        • Contatto:
        • Contatto:
    • Paris
      • Paris, Paris, Francia, 75013
        • Reclutamento
        • Centre de référence pour les maladies cardiaques héréditaires
        • Contatto:
    • Île-de-France Region
      • Garches, Île-de-France Region, Francia, 92380
        • Non ancora reclutamento
        • Service de Neurologie, Réanimation Pédiatriques, Hôpital Raymond Poincaré, Hôpitaux Universitaires, Paris-Ile-de-France-Ouest
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

2 anni e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Paziente con una mutazione LMNA che ha portato alla diagnosi di laminopatia del muscolo striato
  • Presentare i sintomi della malattia, siano essi casi indice o correlati a questo caso indice (debolezza muscolare, retrazioni tendinee con o senza coinvolgimento respiratorio o cardiaco)
  • Non avere controindicazioni alla biopsia muscolare o cutanea, cioè 1) presenza di una storia di allergia al lattice, antisettici, anestetici locali e medicazioni adesive, 2) attuale terapia anticoagulante orale o parenterale (anti-vitamina K, eparine, agenti antipiastrinici , anti-fattore X, anti-trombina), 3) Anamnesi di disturbi della coagulazione ereditari (emofilie, piastrine) o acquisiti (carenza di vitamina K, insufficienza epatica).
  • I pazienti (partecipante adulto) o entrambi i titolari della potestà genitoriale (partecipante minorenne) devono firmare un consenso libero ed informato. Se un minore ha un solo rappresentante legale, quest'ultimo deve attestarlo sul modulo di consenso.
  • Pazienti affiliati al sistema generale di previdenza sociale francese, alla copertura medica universale francese (CMU) o a qualsiasi regime equivalente francese.

Criteri di esclusione:

  • Donne incinte o che allattano
  • Maggiore soggetto a misure di tutela giudiziaria (tutela della giustizia, curatela e tutela).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Scienza basilare
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Altro: Raccolta di materiale biologico

Pazienti portatori di mutazione LMNA senza controindicazione per biopsia cutanea e/o muscolare:

  • da famiglie numerose con sorprendente variabilità fenotipica intrafamiliare (3 famiglie identificate).
  • pazienti portatori di mutazioni del gene p.Arg453Trp o p.Glu358Lys LMNA
Procedura: Biopsia cutanea
La biopsia cutanea viene eseguita nell'ambulatorio di consultazione. Per questa procedura è necessario un anestetico locale (cerotto anestetico da applicare sulla pelle). La biopsia cutanea viene solitamente eseguita sulla parte anteriore dell'avambraccio (ma può essere eseguita su braccio, coscia o gamba). Dopo la disinfezione, un frammento di 3-4 mm di diametro viene rimosso con un punch da biopsia (dispositivo monouso). Se necessario, è possibile posizionare una sutura. In caso contrario, la ferita viene coperta con Steristrip e una medicazione sterile. Il campione di pelle, destinato alla coltura di fibroblasti, verrà posto in una fiasca da conservare a temperatura ambiente. Sarà contrassegnato con etichette specifiche e inviato al centro di risorse biologiche locale.
Procedura: Biopsia muscolare
La biopsia muscolare viene eseguita in una stanza sterile. Per questa procedura è necessario un anestetico locale. Dopo aver selezionato il muscolo da cui verrà prelevato il campione (di solito dal muscolo deltoide al moncone della spalla), posizionando un campo sterile e disinfettando, viene praticata una piccola incisione nella pelle fino a quando il muscolo selezionato non viene esposto. Viene rimosso un fascio di fibre muscolari di circa 1 cm x 0,5 cm. La pelle viene quindi suturata e coperta con una medicazione sterile. La procedura richiede circa 30 minuti (compresa la preparazione del paziente). Il campione muscolare sarà diviso in 2 frammenti, uno per la coltura del mioblasto, l'altro per il tessuto congelato. Le 2 fiale verranno etichettate con apposite etichette e poi inviate al centro risorse biologiche locale

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Esito della gravità del muscolo scheletrico
Lasso di tempo: 5 anni

Sarà una scala composita che combina le acquisizioni motorie massime (seduto, camminata, corsa) e ciò che rimane come abilità motorie con decorso della malattia (ancora corsa, solo camminata, solo seduta, incapacità di sedersi)). Nei dettagli:

  • Le massime acquisizioni motorie (M2A): nessuna acquisizione motoria = 0, solo rotolamento = 1, solo seduta = 2, solo camminata = 3, corsa = 4.
  • Le restanti capacità motorie (RMS) con decorso della malattia: ancora corsa = 3, solo camminata = 2, solo seduta = 1, incapacità di sedersi = 0.

La scala composita per un dato paziente sarà M2A + RMS.
5 anni
Esito della gravità del muscolo cardiaco
Lasso di tempo: 5 anni
Sarà una scala composita in base alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro (normale>55%, moderata <55% e>45%, grave<45%) e alla presenza o assenza di difetti di conduzione e aritmie.
5 anni
Esito variante strutturale protettiva
Lasso di tempo: 5 anni
Varianti geniche strutturali identificate sui materiali biologici dei pazienti mediante Whole Genome Sequencing (WGS), associate alla lieve gravità della malattia.
5 anni
Risultato dell'espressione genica differenziale protettiva
Lasso di tempo: 5 anni
espressione genica differenziale identificata sui materiali biologici del paziente mediante sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) associato alla lieve gravità della malattia.
5 anni
Risultato protettivo della conformazione della cromatina 3D
Lasso di tempo: 5 anni
Conformazione 3D della cromatina identificata sui materiali biologici del paziente mediante Chromatin Immuno-Precipitaiton Sequencing (CHIP Seq) associata alla lieve gravità della malattia.
5 anni
Esito variante strutturale aggravante
Lasso di tempo: 5 anni
Varianti geniche strutturali identificate sui materiali biologici dei pazienti mediante Whole Genome Sequencing (WGS), associate alla peggiore gravità della malattia.
5 anni
Esito aggravante dell'espressione genica differenziale
Lasso di tempo: 5 anni
Espressione genica differenziale identificata sui materiali biologici dei pazienti mediante sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) associata alla peggiore gravità della malattia.
5 anni
Risultato dell'esito della conformazione della cromatina 3D aggravante
Lasso di tempo: 5 anni
Conformazione 3D della cromatina identificata sui materiali biologici del paziente mediante Chromatin Immuno-Precipitaiton Sequencing (CHIP Seq) associata alla peggiore gravità della malattia.
5 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 settembre 2022

Completamento primario (Stimato)

30 settembre 2027

Completamento dello studio (Stimato)

30 dicembre 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

30 marzo 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 maggio 2022

Primo Inserito (Effettivo)

27 maggio 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

4 marzo 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

3 marzo 2026

Ultimo verificato

1 marzo 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • C20-45

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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