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横紋筋ラミノパチーにおける修正因子 (LMNAModifier)

2023年8月28日 更新者：Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

横紋筋ラミノパチーにおける遺伝子改変因子の同定

核ラミナのタンパク質であるラミン A および C をコードする LMNA 遺伝子の変異は、心臓の関与が生命を脅かす、横紋筋の骨格筋および心筋に特に影響を与えるグループを含む、広範な病理の原因となります。 骨格筋レベルでは、重症型の先天性筋ジストロフィーから重症度の低い四肢帯型筋ジストロフィーまで、幅広い表現型スペクトルが記載されています。 横紋筋ラミノパシーの大きな臨床的変動性は、家族間および家族内の両方で、発症年齢、徴候の重症度、および筋肉と心臓の関与の進行に見られます。 現在までに、400 以上の LMNA 変異が横紋筋ラミノパシーに関連しています (www.umd.be/LMNA/)。 強力な臨床的および遺伝的異質性を強調しています。 重症度の違いに関連するいくつかの反復変異が特定されています。 しかし、これらの遺伝子型と表現型の関係と、報告されたダイジェニズムのまれなケースは、ラミノパシーのすべての臨床的変動性を説明するものではありません。 したがって、「修飾遺伝子」と呼ばれる、原因となる突然変異以外の重症度の要因がおそらく存在します。

このような修飾遺伝子の同定は、筋肉徴候の発症年齢に有意な臨床的変動性を持つ大家族を研究することによって開始されました。 このファミリー内の分離分析により、2 つの潜在的な修飾遺伝子座が特定されました。 表現型のサブグループに従ってこれらの 2 つの領域に制限されたハイスループット シーケンスでは、これまでのところ意味のある結果は得られませんでした。 さらに、初期の筋肉椎弓板障害の自然史に関する国際的なレトロスペクティブ研究により、研究者は再発性の突然変異を有する患者における家族間の強い臨床的変動性を強調することができました。 このように研究者は、LMNA遺伝子に突然変異を持っている患者のコホートで遺伝的因子を変更することを特定することを可能にする強力な予備データを持っています.

ラミノパシーの臨床的重症度を調節するこれらの要因を特定するために、研究者は LMNA 遺伝子に変異を持つ患者から生物学的材料 (筋肉および/または皮膚の生検) を収集したいと考えています。 マルチ OMICs 技術を使用したこの生物学的材料の研究により、研究者はこれらの修飾遺伝子の作用を特定し、機能的に検証することができます。

OMIIC は、DNA 配列決定、RNA 配列決定、および/またはクロマチン構造 (ATACseq...)、タンパク質などのハイスループット アプローチを使用して生体分子を特徴付けるための一連の手法です。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (推定)

40

段階

  • 適用できない

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • フランス
      • Paris、フランス、75013
        • 募集
        • Centre de référence maladies neuromusculaires, Institut de myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
        • コンタクト：
        • コンタクト：
      • Paris、フランス、75013
        • まだ募集していません
        • Centre de référence pour les maladies cardiaques héréditaires
        • コンタクト：
    • Auvergne-Rhône-Alpes
      • Bron、Auvergne-Rhône-Alpes、フランス、69677
    • Hérault
      • Montpellier、Hérault、フランス、34295
        • まだ募集していません
        • Service de Neuropédiatrie, Centre de Référence Maladies Neuromusculaires, CHU de Montpellier
        • コンタクト：
    • Ile De France
      • Garches、Ile De France、フランス、92380
        • まだ募集していません
        • Service de Neurologie, Réanimation Pédiatriques, Hôpital Raymond Poincaré, Hôpitaux Universitaires, Paris-Ile-de-France-Ouest
        • コンタクト：
    • Ille-et-Vilaine
      • Rennes、Ille-et-Vilaine、フランス、35000
        • まだ募集していません
        • Service de Génétique médicale, CHU Rennes
        • コンタクト：
    • Loire-Atlantique
      • Nantes、Loire-Atlantique、フランス、44093
        • まだ募集していません
        • Laboratoire d'Explorations Fonctionnelles - Centre de Référence Maladies Neuromusculaires Rares, CHU Nantes
        • コンタクト：
        • コンタクト：
    • Normandie
      • Rouen、Normandie、フランス、76031
        • まだ募集していません
        • Service de cardiologie & Service de Neurophysiologie - CHU de Rouen
        • コンタクト：
        • コンタクト：

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

2年歳以上 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • -横紋筋に影響を与えるラミノパシーの診断につながった LMNA 変異を有する患者
  • 初発例であるか、この初発例に関連しているかにかかわらず、疾患の症状を提示する（筋力低下、呼吸器または心臓の関与を伴うまたは伴わない腱の退縮）
  • -筋肉または皮膚の生検に禁忌がない、すなわち、1）ラテックス、防腐剤、局所麻酔薬および粘着性包帯に対するアレルギーの病歴の存在、2）現在の経口または非経口抗凝固療法（抗ビタミンK、ヘパリン、抗血小板薬） 、抗第X因子、抗トロンビン）、3）遺伝性（血友病、血小板疾患）または後天性（ビタミンK欠乏症、肝不全）の凝固障害の病歴。
  • 患者（成人の参加者）または親権者（未成年の参加者）の両方の所有者は、自由でインフォームドコンセントに署名する必要があります。 未成年者の法定代理人が 1 人しかいない場合、後者は同意書でこれを証明する必要があります。
  • -一般的なフランスの社会保障制度、フランスの国民皆保険制度（CMU）、またはフランスの同等の制度に加入している患者。

除外基準:

  • 妊娠中または授乳中の女性
  • 法的保護措置（司法の保護、保佐人および後見人）の対象となる成人。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：基礎科学
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
他の：生物材料の収集

-皮膚および/または筋肉生検に対する禁忌のない LMNA 変異を有する患者:

  • 顕著な家族内表現型の変動性を持つ大家族から（3つの家族が特定されました）。
  • p.Arg453Trp または p.Glu358Lys LMNA 遺伝子変異を有する患者
手順：皮膚生検
皮膚生検は診察室で行います。 この処置には局所麻酔薬（皮膚に貼る麻酔パッチ）が必要です。 皮膚生検は通常、前腕の前部で行われます (ただし、腕、太もも、または脚で行うこともできます)。 消毒後、直径 3 ～ 4 mm の破片を生検パンチ (使い捨て器具) で取り除きます。 必要に応じて、縫合糸を配置することができます。 それ以外の場合、傷は Steristrip と滅菌包帯で覆われています。 線維芽細胞培養用の皮膚サンプルをフラスコに入れ、室温に保ちます。 特定のラベルが付けられ、地元の生物資源センターに送られます。
手順：筋生検
筋生検は無菌室で行われます。 この処置には局所麻酔が必要です。 サンプルを採取する筋肉 (通常は肩の切り株の三角筋から) を選択し、滅菌野を置いて消毒した後、選択した筋肉が露出するまで皮膚に小さな切開を加えます。 約 1 cm x 0.5 cm の筋線維の束が取り除かれます。 その後、皮膚を縫合し、滅菌包帯で覆います。 施術時間は約30分（着替え含む）です。 筋肉サンプルは、筋芽細胞培養用と凍結組織用の 2 つのフラグメントに分割されます。 2 本のバイアルには特定のラベルが付けられ、地元の生物資源センターに送られます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
骨格筋の重症度の結果
時間枠：5年

最大の運動獲得 (座る、歩く、走る) と運動能力として残っているものと疾患経過 (まだ走る、歩くだけ、座るだけ、座ることができない) を組み合わせた複合スケールになります。 詳細に：

  • 最大運動獲得数 (M2A) : 運動獲得なし = 0、ローリングのみ = 1、座るだけ = 2、歩くだけ = 3、走る = 4。
  • 疾患経過を伴う残りの運動能力 (RMS): まだ走っている = 3、歩いているだけ = 2、座っているだけ = 1、座れない = 0。

特定の患者の複合スケールは、M2A + RMS になります。
5年
心筋重症度の結果
時間枠：5年
左心室駆出率（正常>55%、中等度<55%および>45%、重度<45%）および伝導障害および不整脈の有無による複合スケールになります。
5年
保護構造バリアントの結果
時間枠：5年
軽度の疾患重症度に関連する、全ゲノム配列決定 (WGS) によって患者の生体試料で特定された構造遺伝子バリアント。
5年
保護的差異遺伝子発現結果
時間枠：5年
軽度の疾患の重症度に関連する RNA シーケンシング (RNA-seq) によって患者の生体材料で識別された異なる遺伝子発現。
5年
保護的な 3D クロマチン コンフォメーションの結果
時間枠：5年
クロマチン免疫沈降シーケンシング (CHIP Seq) によって患者の生体試料上で同定されたクロマチンの 3D コンフォメーションは、軽度の疾患重症度に関連しています。
5年
構造バリアントの結果を悪化させる
時間枠：5年
全ゲノム配列決定 (WGS) によって患者の生体試料で特定された構造遺伝子変異体は、より悪い疾患重症度と関連しています。
5年
差次的遺伝子発現結果の悪化
時間枠：5年
RNAシーケンシング（RNA-seq）によって患者の生体材料で識別された異なる遺伝子発現は、より悪い疾患重症度と関連しています。
5年
3Dクロマチンコンフォメーション結果の悪化
時間枠：5年
クロマチン免疫沈降シーケンシング (CHIP Seq) によって患者の生体材料で特定されたクロマチンの 3D コンフォメーションは、疾患の重症度の悪化に関連しています。
5年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2022年9月8日

一次修了 (推定)

2027年9月30日

研究の完了 (推定)

2027年12月30日

試験登録日

最初に提出

2022年3月30日

QC基準を満たした最初の提出物

2022年5月23日

最初の投稿 (実際)

2022年5月27日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年8月29日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年8月28日

最終確認日

2023年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • C20-45

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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