横纹肌纤层蛋白病的修饰因子 (LMNAModifier)
横纹肌椎管板病遗传修饰因子的鉴定
编码核纤层蛋白 A 和 C 的 LMNA 基因的突变导致了广泛的病理学,包括一组特别影响横纹骨骼肌和心肌的疾病,心脏受累会危及生命。 在骨骼肌水平,已经描述了广泛的表型谱,从严重形式的先天性肌营养不良症到不太严重的肢带型肌营养不良症。 可以在发病年龄、体征的严重程度以及肌肉和心脏受累的进展方面观察到横纹肌层蛋白病的巨大临床变异性,无论是家族间的还是家族内的。 迄今为止,已有超过 400 种 LMNA 突变与横纹肌纤层蛋白病相关 (www.umd.be/LMNA/), 突出了强烈的临床和遗传异质性。 已经确定了一些与严重程度差异相关的复发性突变。 然而,这些基因型-表型关系和罕见的双基因遗传病例并不能解释核纤层蛋白病的所有临床变异性。 因此,除了致病突变之外,可能还有其他严重程度的因素,称为“修饰基因”。
此类修饰基因的鉴定已通过研究在肌肉体征发作年龄方面具有显着临床变异性的大家族开始。 该家族内的分离分析确定了 2 个潜在的修饰基因座。 到目前为止,根据表型亚组仅限于这 2 个区域的高通量测序并未产生有意义的结果。 此外,一项关于早期肌肉椎管膜病自然史的国际回顾性研究使研究人员能够强调携带复发性突变的患者具有很强的家庭间临床变异性。 因此,研究人员拥有强有力的初步数据,可以让他们在一组携带 LMNA 基因突变的患者中识别修饰遗传因素。
为了确定调节核纤层蛋白病临床严重程度的这些因素,研究人员希望从携带 LMNA 基因突变的患者身上收集生物材料(肌肉和/或皮肤活检)。 使用多 OMIC 技术研究这种生物材料将使研究人员能够识别和功能验证这些修饰基因的作用。
OMIICs 是一组使用高通量方法表征生物分子的技术,例如 DNA 测序、RNA 测序和/或染色质构象 (ATACseq...)、蛋白质。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Gisele Bonne, Phd
- 电话号码:+33142165724
- 邮箱:g.bonne@institut-myologie.org
研究联系人备份
- 姓名:Rabah Ben Yaou, MD
- 电话号码:+33142165735
- 邮箱:r.benyaou@institut-myologie.org
学习地点
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Paris、法国、75013
- 招聘中
- Centre de référence maladies neuromusculaires, Institut de myologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
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接触:
- Tanya Stojkovic, MD
- 邮箱:tanya.stojkovic@aphp.fr
-
接触:
- Anthony Behin, MD
- 电话号码:+3342163774
- 邮箱:anthony.behin@aphp.fr
-
Paris、法国、75013
- 尚未招聘
- Centre de référence pour les maladies cardiaques héréditaires
-
接触:
- Philippe Charron, MD
- 电话号码:+33142162892
- 邮箱:philippe.charron@aphp.fr
-
-
Auvergne-Rhône-Alpes
-
Bron、Auvergne-Rhône-Alpes、法国、69677
- 尚未招聘
- Centre de référence maladies neuromusculaires, Hôpital Femme Mère Enfant, CHU Lyon
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接触:
- Françoise Bouhour, MD
- 邮箱:françoise.bouhour@chu-lyon.fr
-
接触:
- Véronique Manel, MD
- 邮箱:veronique.manel@chu-lyon.fr
-
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Hérault
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Montpellier、Hérault、法国、34295
- 尚未招聘
- Service de Neuropédiatrie, Centre de Référence Maladies Neuromusculaires, CHU de Montpellier
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接触:
- François Rivier, MD
- 电话号码:+33467330182
- 邮箱:f-rivier@chu-montpellier.fr
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Ile De France
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Garches、Ile De France、法国、92380
- 尚未招聘
- Service de Neurologie, Réanimation Pédiatriques, Hôpital Raymond Poincaré, Hôpitaux Universitaires, Paris-Ile-de-France-Ouest
-
接触:
- Susana Quijano-Roy, MD
- 电话号码:+33147417890
- 邮箱:susana.quijano-roy@aphp.fr
-
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Ille-et-Vilaine
-
Rennes、Ille-et-Vilaine、法国、35000
- 尚未招聘
- Service de Génétique médicale, CHU Rennes
-
接触:
- Melanie Fradin, MD
- 电话号码:+33299266744
- 邮箱:melanie.fradin@chu-rennes.fr
-
-
Loire-Atlantique
-
Nantes、Loire-Atlantique、法国、44093
- 尚未招聘
- Laboratoire d'Explorations Fonctionnelles - Centre de Référence Maladies Neuromusculaires Rares, CHU Nantes
-
接触:
- Yann Pereon, MD
- 电话号码:+33240083617
- 邮箱:Yann.Pereon@univ-nantes.fr
-
接触:
- Sandra Mercier, MD
- 电话号码:+33240083245
- 邮箱:sandra.mercier@chu-nantes.fr
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Normandie
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Rouen、Normandie、法国、76031
- 尚未招聘
- Service de cardiologie & Service de Neurophysiologie - CHU de Rouen
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接触:
- Frédéric Anselme, MD
- 电话号码:+33232888111
- 邮箱:Frederic.Anselme@chu-rouen.fr
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接触:
- Lucie Guyant-Marechal, MD
- 电话号码:+33232888037
- 邮箱:lucie.guyant@chu-rouen.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 患有 LMNA 突变的患者已被诊断为影响横纹肌的椎板病
- 呈现疾病的症状,无论它们是指示病例还是与该指示病例相关(肌肉无力、肌腱收缩伴或不伴呼吸或心脏受累)
- 没有肌肉或皮肤活检的禁忌证,即 1) 存在对乳胶、防腐剂、局部麻醉剂和粘性敷料过敏的病史,2) 当前正在接受口服或肠胃外抗凝治疗(抗维生素 K、肝素、抗血小板药物) ,抗X因子,抗凝血酶),3)遗传性(血友病,血小板疾病)或获得性(维生素K缺乏症,肝功能衰竭)凝血障碍病史。
- 患者(成年参与者)或父母双方的持有人(未成年参与者)必须签署自由和知情同意书。 如果未成年人只有一名法定代表,后者必须在同意书上证明这一点。
- 隶属于法国一般社会保障体系、法国全民医疗保险 (CMU) 或任何法国等效计划的患者。
排除标准:
- 孕妇或哺乳期妇女
- 受法律保护措施(司法保障、监管和监护)的成年人。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:基础科学
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他:生物材料的收集
携带 LMNA 突变但无皮肤和/或肌肉活检禁忌症的患者:
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皮肤活检在咨询门诊室进行。
此过程需要局部麻醉剂(应用于皮肤的麻醉贴剂)。
皮肤活检通常在前臂前部进行(但也可以在手臂、大腿或腿部进行)。
消毒后,用活检穿孔器(一次性装置)取出直径为 3 至 4 毫米的碎片。
如有必要,可以放置缝合线。
否则,伤口会用 Steristrip 和无菌敷料覆盖。
用于成纤维细胞培养的皮肤样本将被放置在烧瓶中以保持在室温下。
它将被贴上特定的标签,并被送到当地的生物资源中心。
肌肉活检在无菌室中进行。
此过程需要局部麻醉剂。
在选择要采集样本的肌肉(通常从肩残端的三角肌)、放置无菌区域并消毒后,在皮肤上做一个小切口,直到露出选定的肌肉。
移除一束约 1 cm x 0.5 cm 的肌肉纤维。
然后缝合皮肤并用无菌敷料覆盖。
该过程大约需要 30 分钟(包括患者设置)。
肌肉样本将被分成 2 个片段,一个用于成肌细胞培养,另一个用于冷冻组织。
2个小瓶会贴上特定的标签,然后送到当地的生物资源中心
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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骨骼肌严重程度结果
大体时间:5年
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将是一个综合量表,结合了最大运动能力(坐、走、跑)和运动技能与疾病过程(仍在跑步、仅步行、仅坐、不能坐))。 详情:
给定患者的复合量表将为 M2A + RMS。 |
5年
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心肌严重程度结果
大体时间:5年
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将根据左心室射血分数(正常>55%、中度<55%和>45%、重度<45%)以及是否存在传导缺陷和心律失常进行综合评分。
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5年
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保护性结构变异结果
大体时间:5年
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通过全基因组测序 (WGS) 在患者生物材料上鉴定的结构基因变异,与轻度疾病严重程度相关。
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5年
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保护性差异基因表达结果
大体时间:5年
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通过与轻度疾病严重程度相关的 RNA 测序 (RNA-seq) 在患者生物材料上鉴定的差异基因表达。
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5年
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保护性 3D 染色质构象结果
大体时间:5年
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通过与轻度疾病严重程度相关的染色质免疫沉淀测序 (CHIP Seq) 在患者生物材料上鉴定的染色质 3D 构象。
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5年
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加重结构变异结果
大体时间:5年
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通过全基因组测序 (WGS) 在患者生物材料上鉴定出的结构基因变异与较严重的疾病严重程度相关。
|
5年
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加重差异基因表达结果
大体时间:5年
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通过 RNA 测序 (RNA-seq) 在患者生物材料上鉴定的差异基因表达与较严重的疾病严重程度相关。
|
5年
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加重 3D 染色质构象结果结果
大体时间:5年
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通过染色质免疫沉淀测序 (CHIP Seq) 在患者生物材料上鉴定的染色质 3D 构象与较严重的疾病严重程度相关。
|
5年
|
合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Granger B, Gueneau L, Drouin-Garraud V, Pedergnana V, Gagnon F, Ben Yaou R, Tezenas du Montcel S, Bonne G. Modifier locus of the skeletal muscle involvement in Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Hum Genet. 2011 Feb;129(2):149-59. doi: 10.1007/s00439-010-0909-1. Epub 2010 Nov 10.
- Ben Yaou R, Yun P, Dabaj I, Norato G, Donkervoort S, Xiong H, Nascimento A, Maggi L, Sarkozy A, Monges S, Bertoli M, Komaki H, Mayer M, Mercuri E, Zanoteli E, Castiglioni C, Marini-Bettolo C, D'Amico A, Deconinck N, Desguerre I, Erazo-Torricelli R, Gurgel-Giannetti J, Ishiyama A, Kleinsteuber KS, Lagrue E, Laugel V, Mercier S, Messina S, Politano L, Ryan MM, Sabouraud P, Schara U, Siciliano G, Vercelli L, Voit T, Yoon G, Alvarez R, Muntoni F, Pierson TM, Gomez-Andres D, Reghan Foley A, Quijano-Roy S, Bonnemann CG, Bonne G. International retrospective natural history study of LMNA-related congenital muscular dystrophy. Brain Commun. 2021 Apr 11;3(3):fcab075. doi: 10.1093/braincomms/fcab075. eCollection 2021 Jul.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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皮肤活检的临床试验
-
Cliniques universitaires Saint-Luc- Université...Université de Liège招聘中
-
University of California, IrvineBeckman Laser Institute University of California Irvine撤销
-
ArjohuntleighMagellan Medical Technology Consultants, Inc.未知
-
Ablon Skin Institute Research CenterGrove Acquisition Subsidiary dba VitaMedica招聘中
-
Universidade Federal de GoiasConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico; Germed Pharma; Theraskin完全的
-
University of BirminghamUniversity College, London; National Institute for Health Research, United Kingdom招聘中