Modifizierende Faktoren bei quergestreiften Muskellaminopathien (LMNAModifier)

Mutationen im LMNA-Gen, das für die Lamina A und C, Proteine ​​der Nuklearlamina, kodiert, sind für ein breites Spektrum von Pathologien verantwortlich, einschließlich einer Gruppe, die spezifisch quergestreifte Skelett- und Herzmuskeln betrifft, wobei eine Herzbeteiligung lebensbedrohlich ist. Auf Ebene der Skelettmuskulatur ist ein breites phänotypisches Spektrum beschrieben, das von schweren Formen der angeborenen Muskeldystrophie bis hin zu weniger schweren Formen der Gliedergürtel-Muskeldystrophie reicht. Die große klinische Variabilität der quergestreiften Muskellaminopathien, sowohl inter- als auch intrafamiliär, kann im Alter des Auftretens, der Schwere der Symptome und dem Fortschreiten der Muskel- und Herzbeteiligung beobachtet werden. Bis heute wurden mehr als 400 LMNA-Mutationen mit quergestreiften Muskellaminopathien in Verbindung gebracht (www.umd.be/LMNA/), Hervorhebung der starken klinischen und genetischen Heterogenität. Es wurden einige wiederkehrende Mutationen identifiziert, die mit unterschiedlichen Schweregraden verbunden sind. Diese Genotyp-Phänotyp-Beziehungen und die seltenen berichteten Fälle von Digenismus erklären jedoch nicht die gesamte klinische Variabilität von Laminopathien. Daher gibt es wahrscheinlich andere Faktoren für den Schweregrad als die ursächliche Mutation, die als "Modifikatorgene" bezeichnet werden.

Die Identifizierung solcher Modifikatorgene wurde durch die Untersuchung einer großen Familie mit signifikanter klinischer Variabilität im Alter des Auftretens von Muskelzeichen initiiert. Eine Segregationsanalyse innerhalb dieser Familie identifizierte 2 potentielle Modifikator-Loci. Eine auf diese 2 Regionen beschränkte Hochdurchsatzsequenzierung nach phänotypischen Untergruppen führte bisher zu keinen aussagekräftigen Ergebnissen. Darüber hinaus ermöglichte eine internationale retrospektive Studie zum natürlichen Verlauf früher Muskellaminopathien den Forschern, eine starke klinische Variabilität zwischen den Familien bei Patienten mit rezidivierenden Mutationen hervorzuheben. Die Forscher verfügen somit über starke vorläufige Daten, die es ihnen ermöglichen könnten, modifizierende genetische Faktoren in einer Kohorte von Patienten zu identifizieren, die eine Mutation im LMNA-Gen tragen.

Um diese Faktoren zu identifizieren, die den klinischen Schweregrad von Laminopathien modulieren, möchten die Forscher biologisches Material (Muskel- und/oder Hautbiopsien) von Patienten sammeln, die eine Mutation im LMNA-Gen tragen. Die Untersuchung dieses biologischen Materials unter Verwendung von Multi-OMICs-Techniken wird es den Forschern ermöglichen, die Wirkung dieser modifizierenden Gene zu identifizieren und funktionell zu validieren.

OMIICs ist eine Reihe von Techniken zur Charakterisierung biologischer Moleküle unter Verwendung von Hochdurchsatzansätzen wie DNA-Sequenzierung, RNA-Sequenzierung und/oder Chromatinkonformation (ATACseq...), Proteinen.