Un estudio de GNC-038, un anticuerpo tetraespecífico, en pacientes con linfoma del sistema nervioso central (PCNSL) y linfoma secundario del sistema nervioso central (SCNSL) en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• 1. El sujeto puede comprender el consentimiento informado, participar y firmar el consentimiento informado voluntariamente;
• 2. Sin limitación de género;
• 3. Edad: ≥18;
• 4. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
• 5. Pacientes con linfoma primario del SNC (PCNSL) y linfoma secundario del SNC (SCNSL) confirmado por histología o citología;
• 6. A. Los pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (LCPNS) recurrente/refractario y linfoma secundario del sistema nervioso central (LCPNS) recurrente/refractario pueden estar asociados con linfoma ocular;B. El investigador determinó los pacientes con linfoma del SNC primario (PCNSL) en recaída o refractario y linfoma del SNC secundario (SCNSL) en recaída o refractario que no eran elegibles o no toleraban otras terapias; la recurrencia y el refractario se definen de la siguiente manera: la recurrencia se refiere a la aparición de lesiones nuevas después del tratamiento adecuado hasta la respuesta completa (CR). Refractario se refiere a un paciente que ha experimentado al menos un tratamiento de primera línea sin remisión de la enfermedad, p. Quimioterapia de inducción con metotrexato sin RC.
• 7. Puntuación KPS ≥60;
• 8. Las reacciones adversas de la terapia antitumoral anterior volvieron a CTCAE 5.0 grado ≤1 (excepto los indicadores que los investigadores consideraron relacionados con la enfermedad, como la anemia, y las toxicidades que los investigadores determinaron sin riesgo de seguridad, como la alopecia , neurotoxicidad periférica grado 2, hipotiroidismo estabilizado con terapia hormonal sustitutiva, etc.);
• 9. Antes de la primera administración, el nivel de función del órgano debe cumplir los siguientes requisitos:

Función de la médula ósea: en ausencia de transfusión de sangre, G-CSF (aguja blanca de acción prolongada dentro de las 2 semanas) y corrección de medicamentos dentro de los 7 días previos a la selección:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥15 × 10 ^ 9/L (los sujetos con infiltración de la médula ósea deben ser ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L); hemoglobina ≥90 g/L; Recuento de plaquetas ≥90×10^9/L; Función hepática: bilirrubina total ≤1,5 ​​ULN (síndrome de Gilbert ≤3 ULN), transaminasa (AST/ALT) ≤2,5 ULN (≤5,0 ULN para sujetos con cambios tumorales invasivos en el hígado) sin corrección con fármacos hepatoprotectores en los 7 días previos a la selección ; Función renal: Creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN y aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min según fórmula de Cockcroft y Gault; Cuantificación de proteína en orina de rutina / orina de 24 horas: proteína en orina cualitativa ≤1+ (si proteína en orina cualitativa ≥2+, se puede incluir proteína en orina de 24 horas < 1 g); Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%; Función de coagulación: fibrinógeno ≥1,5 g/L; tiempo de trombina parcial activada (APTT) ≤1,5 ​​ULN; Tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​LSN.

• 10. Las mujeres fértiles o los hombres con parejas fértiles deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde 7 días antes de la primera dosis y hasta 12 semanas después de la última dosis. Las mujeres fértiles deben tener una prueba de embarazo en suero/orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la dosis inicial;
• 11 El sujeto puede y está dispuesto a seguir las visitas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio especificados en el protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

• 1. Enfermedad pulmonar definida como grado ≥3 según NCI-CTCAE V5.0; Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) actual (excepto aquellos que se han recuperado de una neumonía intersticial previa);
• 2. Infecciones activas que requieran tratamiento sistémico, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.;
• 3. Tuberculosis activa;
• 4. Infiltración tumoral de tronco encefálico o solo lesiones oculares;
• 5. Pacientes con enfermedades autoinmunes activas, tales como: lupus eritematoso sistémico, tratamiento sistémico de la psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de hashimoto, etc., con excepción de la diabetes tipo I, solo la terapia de reemplazo puede controlar el hipotiroidismo, ningún tratamiento sistémico de enfermedades de la piel (p. ej., vitíligo, psoriasis), células B causadas por enfermedades autoinmunes;
• 6. Se excluyen el cáncer de piel in situ no melanoma, el cáncer de vejiga superficial, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer intramucoso gastrointestinal, el cáncer de mama, el cáncer de próstata localizado y otros cánceres que se han curado y no han reaparecido en los 5 años anteriores a la primera administración. ;
• 7. HBsAg positivo o HBcAb positivo, y prueba de ADN-VHB ≥ el límite superior de lo normal; Anticuerpos VHC positivos y ARN-VHC ≥ el límite superior del valor normal; anticuerpos contra el VIH positivos;
• 8. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg);
• 9. Tener antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras: Anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares y bloqueo auriculoventricular de grado ⅲ que requieran intervención clínica; Intervalo QT más prolongado en reposo (QTc > 450 ms para hombres o 470 ms para mujeres); Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; Insuficiencia cardíaca con la clasificación de función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) ≥II; 10 Pacientes con antecedentes de alergia a los anticuerpos humanizados recombinantes o a cualquier ingrediente excipiente de GNC-038;
• 11. Mujeres embarazadas o lactantes;
• 12. Pacientes que no pueden tolerar el examen de resonancia magnética;
• 13. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la administración del fármaco en este estudio, o que planearon someterse a una cirugía mayor durante el período de estudio (excepto para cirugía de punción o biopsia);
• 14. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (ALLO-HSCT);
• 15. Autotrasplante de células madre hematopoyéticas (AUTO-HSCT) dentro de las 12 semanas anteriores al inicio de la terapia con GNC-038;
• 16. Se están usando inmunosupresores, incluidos, entre otros: ciclosporina, tacrolimus, etc. dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento con gnC-038; Gnc-038 recibió una dosis alta de glucocorticoide durante 2 semanas antes del tratamiento (más de 14 días, una dosis constante de dexametasona >5 mg por día o una dosis equivalente de otros glucocorticoides);
• 17. Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con GNC-038;
• 18. Recibió tratamiento anti-CD20 o anti-CD79B dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de GNC-038 y aún respondió;
• 19. Recibió quimioterapia y terapia dirigida de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento;
• 20. Recibió terapia CAR-T dentro de las 12 semanas anteriores al inicio de GNC-038;
• 21. Participó en cualquier otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de este ensayo;
• 22. Enfermedad del sistema nervioso central pasada o presente, que incluye, entre otros, accidente cerebrovascular (imágenes)
• 23. El examen médico indicó "infarto cerebral lacunar" excepto los que no requieren tratamiento), lesión cerebral grave, demencia senil, enfermedad de Parkinson, síndrome cerebral orgánico, psicosis;
• 24 Otras condiciones que el investigador considere inapropiadas para la participación en este ensayo clínico.