Quimioterapia preoperatoria con nab-paclitaxel, cisplatino y gemcitabina con o sin tratamiento dirigido con infigratinib para el tratamiento del colangiocarcinoma intrahepático resecable, ensayo OPTIC

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de colangiocarcinoma intrahepático
• Imágenes transversales de alta calidad por tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) realizadas dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción y mostraron un IHCCA resecable confinado al hígado, el conducto biliar y/o los ganglios linfáticos regionales. No se permite enfermedad extrahepática a distancia.
• Adultos > 18 años
• Capaz de dar consentimiento informado
• Capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos de protocolo
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• Reservas adecuadas de médula ósea evidenciadas por:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500 células/ul
• Recuento de plaquetas ≥100.000 células/μl
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Función hepática adecuada evidenciada por:
• Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x LSN
• Albúmina ≥3 g/dl
• Función renal adecuada evidenciada por creatinina ≤1.5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN
• Tener amilasa o lipasa < 2,0 x LSN
• Hombre, o una mujer no embarazada y no lactante
• Mujeres en edad fértil (definidas como una mujer sexualmente madura que (1) no se ha sometido a una histerectomía [la extirpación quirúrgica del útero] ni a una ovariectomía bilateral [la extirpación quirúrgica de ambos ovarios] o (2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos [es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores]) debe comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual, o estar de acuerdo en usar y ser capaz de cumplir con un método anticonceptivo eficaz sin interrupción durante 28 días antes de comenzar con gemcitabina/cisplatino/nab-paclitaxel (incluidas las interrupciones de la dosis) hasta completar el tratamiento con gemcitabina/cisplatino/nab-paclitaxel.
• Los sujetos masculinos deben practicar una verdadera abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil o una mujer embarazada durante el tratamiento (incluso durante las interrupciones de la dosis) con gemcitabina/cisplatino/nab-paclitaxel y durante los 6 meses posteriores a la gemcitabina/cisplatino /nab- paclitaxel es la continuación, incluso si se ha sometido a una vasectomía con éxito.

Criterio de exclusión:

• Neuropatía periférica de grado 2 o mayor según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 4.0. En la versión 4.0 de CTCAE, la neuropatía sensorial de grado 2 se define como "síntomas moderados que limitan las actividades instrumentales de la vida diaria (AVD)".
• Tener evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, inflamación o ulceración, queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftálmico. Los sujetos con condiciones oftálmicas asintomáticas que el investigador evalúe que presentan un riesgo mínimo para la participación en el estudio pueden inscribirse en el estudio.
• Han usado medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o están asociados con un riesgo de Torsades de Pointes (TdP) 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Haber consumido toronja, jugo de toronja, híbridos de toronja, granadas, carambolas, pomelos, naranjas de Sevilla o productos que contengan jugo de estas frutas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tener evidencia actual de alteraciones endocrinas preocupantes de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc., en opinión del investigador.

• Tiene calcio o fósforo anormal, o producto calcio-fósforo ≥55 mg^2 /dL2:

  • Fósforo inorgánico por encima de los límites normales locales
  • Calcio sérico total corregido por encima de los límites normales locales
• Están recibiendo actualmente o planean recibir durante su participación en este estudio, tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio. No se permite que los sujetos reciban fármacos antiepilépticos inductores de enzimas.
• Tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes: a. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado ≥2 de la New York Heart Association) o hipertensión no controlada (consulte las pautas de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Hipertensión (Williams et al 2018)
• Fórmula de corrección de Fridericia QTcF >470 mseg (hombres y mujeres). Nota: si el QTcF es >470 mseg en el primer ECG, se deben realizar un total de 3 ECG separados por al menos 5 minutos. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es ≤470 mseg, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
• Historia conocida de síndrome de QT largo congénito
• Afecciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio, como angina inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, arritmia sintomática inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, diabetes no controlada, infección grave activa no controlada después de un drenaje biliar inadecuado si el tumor obstruye conducto biliar, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales.
• Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia.
• Enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis cerebrales tratadas. Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento y que no requieren dexametasona en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes del cerebro (MRI o CT) durante el período de selección. Se permiten anticonvulsivos (dosis estable). El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro (WBRT), radiocirugía (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada dentro de los 3 meses anteriores al Día 1.
• Presencia previa (en los últimos 3 años) o concurrente de otro cáncer, excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma de células renales < 3 cm, tumores neuroendocrinos < 2 cm y carcinomas in situ, incluido el carcinoma broncoalveolar (BAC).
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio.
• Abuso actual de alcohol o drogas ilícitas.
• Incapacidad o falta de voluntad para firmar el formulario de consentimiento informado.