Quimioterapia pré-operatória com Nab-paclitaxel, cisplatina e gencitabina com ou sem terapia direcionada com infigratinibe para o tratamento de colangiocarcinoma intra-hepático ressecável, The OPTIC Trial

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de colangiocarcinoma intra-hepático
• Imagem transversal de alta qualidade por tomografia computadorizada (TC) ou imagem por ressonância magnética (MRI) realizada dentro de 6 semanas antes da inscrição e mostrou um IHCCA ressecável confinado ao fígado, ducto biliar e/ou linfonodos regionais. Nenhuma doença extra-hepática distante é permitida.
• Adultos > 18 anos de idade
• Capaz de dar consentimento informado
• Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Reservas adequadas de medula óssea, conforme evidenciado por:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500 células/ul
• Contagem de plaquetas ≥100.000 células/μl
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Função hepática adequada evidenciada por:
• Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN
• Albumina ≥3 g/dl
• Função renal adequada evidenciada por creatinina ≤1,5 ​​x LSN
• Creatinina = < 1,5 x LSN
• Têm amilase ou lipase < 2,0 x LSN
• Homem, ou uma mulher não grávida e não lactante
• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que (1) não foram submetidas a histerectomia [a remoção cirúrgica do útero] ou ooforectomia bilateral [a remoção cirúrgica de ambos os ovários] ou (2) não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos [ou seja, teve menstruação a qualquer momento durante os 24 meses consecutivos anteriores]) deve comprometer-se com a abstinência verdadeira de contato heterossexual ou concordar em usar e ser capaz de cumprir métodos contraceptivos eficazes sem interrupção por 28 dias antes de iniciar gencitabina/cisplatina/nab-paclitaxel (incluindo interrupções da dose) até que o tratamento com gencitabina/cisplatina/nab-paclitaxel esteja completo.
• Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher com potencial para engravidar ou uma mulher grávida durante o tratamento (incluindo durante interrupções de dose) com gencitabina/cisplatina/nab-paclitaxel e por 6 meses após gencitabina/cisplatina /nab-paclitaxel é a continuação, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

Critério de exclusão:

• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior por Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.0. No CTCAE versão 4.0, a neuropatia sensorial de grau 2 é definida como "sintomas moderados; atividades instrumentais limitantes da vida diária (AVDs)".
• Ter evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, inflamação ou ulceração, ceratoconjuntivite, confirmado por exame oftalmológico. Indivíduos com condições oftalmológicas assintomáticas avaliadas pelo investigador como representando risco mínimo para participação no estudo podem ser incluídos no estudo.
• Usou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou estão associados a um risco de Torsades de Pointes (TdP) 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Ter consumido toranja, suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambolas, pomelos, laranjas de Sevilha ou produtos contendo suco dessas frutas dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Ter evidências atuais sobre alterações endócrinas da homeostase de cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, etc., na opinião do investigador.

• Tem cálcio ou fósforo anormal, ou produto cálcio-fósforo ≥55 mg^2 /dL2:

  • Fósforo inorgânico acima dos limites normais locais
  • Cálcio sérico total corrigido acima dos limites normais locais
• Estão atualmente recebendo ou planejam receber durante a participação neste estudo, tratamento com agentes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 e medicamentos que aumentam a concentração sérica de fósforo e/ou cálcio. Os indivíduos não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas.
• Tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: a. Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau ≥2 da New York Heart Association) ou hipertensão não controlada (consulte as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia e da Sociedade Europeia de Hipertensão (Williams et al 2018)
• Fórmula de correção de Fridericia QTcF >470 ms (homens e mulheres). Observação: Se o QTcF for >470 ms no primeiro ECG, um total de 3 ECGs separados por pelo menos 5 minutos deve ser realizado. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for ≤470 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
• História conhecida de síndrome do QT longo congênito
• Condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo, como angina instável, infarto do miocárdio em 6 meses, arritmia sintomática instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, diabetes não controlada, infecção grave ativa e não controlada após drenagem biliar inadequada em caso de obstrução tumoral ducto biliar ou doença psiquiátrica/situações sociais.
• Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação.
• Doença do SNC conhecida, exceto para metástase cerebral tratada. As metástases cerebrais tratadas são definidas como sem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento e sem necessidade contínua de dexametasona, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (MRI ou CT) durante o período de triagem. Anticonvulsivantes (dose estável) são permitidos. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total (WBRT), radiocirurgia (RS; Gamma Knife, LINAC ou equivalente) ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente. Os pacientes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 3 meses antes do Dia 1 serão excluídos.
• Presença anterior (nos últimos 3 anos) ou concomitante de outro câncer, exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma de células renais < 3 cm, tumores neuroendócrinos < 2 cm e carcinomas in situ, incluindo carcinoma broncoalveolar (BAC).
• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo.
• Abuso atual de álcool ou drogas ilícitas.
• Incapacidade ou falta de vontade de assinar o formulário de consentimento informado.