Un estudio de tazemetostat con rituximab y bendamustina abreviada en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular de alta carga tumoral

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de rendimiento ECOG de 0-2 dentro de los 10 días anteriores al registro.
• Linfoma folicular de bajo grado (grado 1-2 o 3A por WHO-HAEM4R y/o cFL por WHO-HAEM5). Específicamente, no se permitirá el grado 3B o FLBL. No debe tener evidencia de linfoma transformado al momento de la inscripción en el estudio.
• Estadio II, III o IV según el sistema de estadificación de Ann Arbor.

• Cumplir con la definición de linfoma folicular de alta carga tumoral según lo definido por los criterios del Groupe d'Etude des Lymphomes Folicularies (GELF) o ser definido como de alto riesgo por el índice de pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI) 1 o FLIPI 2.

  --Criterios GELF (Debe cumplir ≥ 1 de los siguientes)

  • Cualquier masa ganglionar o extraganglionar ≥ 7 cm de diámetro
  • Compromiso de ≥ 3 sitios ganglionares ≥ 3 cm
  • Síntomas sistémicos o B
  • Presencia de derrame seroso
  • agrandamiento del bazo
  • Riesgo de síndrome de compresión (epidural, ureteral, etc)
  • Fase leucémica de la enfermedad
  • Citopenia considerada debida a afectación de la enfermedad (hemoglobina < 10, recuento de granulocitos < 1,5 × 10 ^ 9/L o recuento de plaquetas < 100 × 10 ^ 9/L)
• Además de cumplir con los criterios de GELF, debe tener al menos un sitio ávido de FDG en PET que mida 1,5 cm en al menos una dimensión de un sitio ganglionar o 1 cm en al menos una dimensión para sitios extraganglionares.
• No recibió terapia previa, excepto radioterapia local (el campo no superó las 2 regiones ganglionares adyacentes), rituximab como agente único (limitado a 4 dosis) o esteroides para el control de los síntomas en los 28 días anteriores a la inscripción en el ensayo.
• Debe tener pruebas previas de EZH2 ya realizadas o tener tejido disponible para realizar pruebas retrospectivas de EZH2. Si los resultados anteriores de EZH2 no están disponibles, se debe enviar el tejido. Se prefiere el bloque de tejido, pero también son aceptables los portaobjetos sin teñir. Los pacientes que tienen tejido insuficiente o subóptimo deben estar dispuestos a someterse a una biopsia antes de comenzar con los medicamentos del estudio. Consulte el Manual de laboratorio correlativo para obtener más detalles.

• Demostrar una función adecuada de los órganos como se define a continuación; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.

  • Hematológico

    • Plaquetas ≥ 50 K/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 K/mm3
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL

  • Renal

    • Depuración de creatinina calculada ≥ 40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
    • o Creatinina sérica < 2 mg/dL

  • Hepático

    • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN
    • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN
  • Coagulación ---Relación Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) ≤ 2 × LSN
• Las mujeres en edad fértil con una pareja masculina capaz de engendrar un hijo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores al registro. Ver el protocolo para la definición de potencial fértil.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a abstenerse de tener relaciones sexuales vaginales o utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres que puedan engendrar un hijo deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones sexuales vaginales o a utilizar métodos anticonceptivos efectivos desde el inicio del tratamiento, durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Ver el protocolo.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Infección activa que requiere terapia sistémica con 4 semanas de administración del fármaco del estudio.
• Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio).
• Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna en los últimos 3 años (excepto cáncer de mama ductal in situ, cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata que no requiere tratamiento y carcinoma de cuello uterino in situ) cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la seguridad o evaluación de la eficacia del régimen de investigación no son elegibles para este ensayo.
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) o enfermedad leptomeníngea. NOTA: Los sujetos sintomáticos y que no se hayan sometido a imágenes cerebrales previas deben someterse a una tomografía computarizada (TC) de la cabeza o una resonancia magnética cerebral dentro de los 28 días anteriores al registro para excluir metástasis cerebrales.
• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
• Sujetos que requieren el uso crónico de inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A4/5 en los 28 días anteriores al registro.
• Infección aguda clínicamente significativa que requiere terapia sistémica antibacteriana, antifúngica o antiviral.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana no controlada. Prueba no requerida. NOTA: Si se sabe que un sujeto tiene VIH/SIDA, se le permitirá participar en el estudio con una terapia antiviral adecuada, sin carga viral detectable y estable con tratamiento antiviral durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Infección por hepatitis C conocida. Prueba no requerida. NOTA: Si se sabe que la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C es positiva, se excluye a los pacientes a menos que el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC) sea negativo.
• Debe hacerse la prueba de hepatitis B dentro de los 28 días posteriores al registro: incluido el antígeno de superficie de hepatitis B, el anticuerpo de superficie de hepatitis B, el anticuerpo central de hepatitis B. Un anticuerpo central de hepatitis B positivo debe ser seguido por una prueba de PCR de ADN de hepatitis B para confirmar o descartar una infección activa. Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B y/o PCR de ADN de hepatitis B detectable no están permitidos en el estudio. Los pacientes con un anticuerpo central de la hepatitis B positivo pero un antígeno de superficie de la hepatitis B y una PCR de ADN de la hepatitis B negativos podrán participar en el estudio, pero se debe considerar seriamente el tratamiento profiláctico de la hepatitis B.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca (clases III-IV de la New York Heart Association), miocardiopatía, arritmia clínicamente significativa preexistente, infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción, angina de pecho dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.