Un estudio de fase I/II de trametinib y azacitidina para pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil recién diagnosticada

Criterios de inclusión:

Edad: los pacientes deben tener ≥ 1 mes y ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción.

Diagnóstico

- Los pacientes deben cumplir con los criterios de la Organización Mundial de la Salud para JMML. El diagnóstico se realiza en base a los siguientes criterios.

Categoría 1 (todos los siguientes):*

• Esplenomegalia (el examen físico o las imágenes son aceptables)
• > 1000 (1x10^9/μL) monocitos circulantes
• < 20% Blastos en la médula ósea o sangre periférica
• Ausencia del gen de fusión t(9;22) o BCR/ABL *Los criterios de diagnóstico deben incluir todas las características de la categoría 1 y YA SEA (i) una de las características de la categoría 2 O (ii) dos características de la categoría 3 para hacer el diagnóstico.

JMML Categoría 2 (al menos uno de los siguientes si al menos dos criterios de Categoría 3 no están presentes):

• Mutación somática en RAS (NRAS, KRAS, RRAS o RRAS2) o PTPN11
• Diagnóstico clínico de NF1 o mutación del gen NF1
• Alteración somática en CBL (incluidos pacientes con síndrome CBL)
• Monosomía 7

Categoría 3 de JMML (al menos dos de los siguientes si no se cumplen los criterios de la Categoría 2):

• Precursores mieloides circulantes
• Recuento de glóbulos blancos, >10 000 (10x109/ μL)
• Aumento de la hemoglobina F para la edad
• Anomalía citogenética clonal

Nivel de desempeño

• Karnofsky > 50% para pacientes ≥ 16 años
• Lansky > 50% para pacientes < 16 años.

Terapia previa

• No se permite ninguna terapia previa dirigida a la leucemia con la excepción de:

  1. La citorreducción con hidroxiurea se puede iniciar y continuar hasta 24 horas antes de comenzar con trametinib.
  2. La citorreducción con 6-mercaptopurina (6-MP) 6-MP puede iniciarse y continuarse hasta 72 horas antes del inicio de trametinib.

  3. Citarabina intratecal (IT), metotrexato IT o terapia IT triple (citarabina, metotrexato e hidrocortisona) dentro de los 7 días posteriores a la inscripción como parte de una evaluación de diagnóstico.

     No se permite ningún trasplante previo de células madre hematopoyéticas.

     Función renal adecuada definida como:

• El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o un radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sérica normal según la edad/género en el cuadro a continuación:

Creatinina sérica máxima (mg/dL):

• 1 mes a < 6 meses - Hombre: 0.4, Mujer 0.4
• 6 meses a <1 año - Hombre 0.5, Mujer 0.5
• 1 a < 2 años - Hombre: 0,6, Mujer: 0,6
• 2 a < 6 años - Masculino:0.8, Mujer: 0.8
• 6 a < 10 años - Masculino: 1, Femenino: 1
• 10 a < 13 años - Masculino: 1,2, Femenino: 1,2
• 13 a < 16 años - Masculino: 1,5, Femenino: 1,4
• ≥ 16 años - Hombre: 1,7, Mujer: 1,4 Los valores umbral de creatinina de esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por el CDC.

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina directa < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad o normal, Y alanina transaminasa (ALT) < 5 x ULN para la edad.
• Los requisitos hepáticos no se aplican a los pacientes con compromiso hepático conocido o sospechado por leucemia y no serán evaluables para hepatotoxicidad. Esto debe ser revisado y aprobado por el presidente o vicepresidente del estudio.

Función cardíaca adecuada definida como:

• Fracción de eyección de > o = al 50% por ecocardiograma, O
• Fracción de eyección de > o = al 50% por angiografía con radionúclidos (MUGA).

Función reproductiva

R. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.

B. Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.

C. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no pueden tener una alergia conocida a ninguno de los medicamentos utilizados en el estudio.
• Los pacientes no pueden tener una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra que muestre signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento. El paciente debe estar sin presores y tener hemocultivos negativos durante 48 horas.
• Los pacientes no pueden tener un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período de estudio.
• Los pacientes no pueden tener enfermedades, enfermedades, trastornos psiquiátricos o problemas sociales concurrentes significativos que comprometan la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los procedimientos del protocolo, interfieran con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
• Los pacientes no pueden tener un diagnóstico clínico o molecular del síndrome de Noonan. Nota: los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 o síndrome de linfoma de linaje B de Casitas (CBL) (también conocido como síndrome similar a Noonan) son elegibles para inscribirse. Los pacientes con síndrome de Down están excluidos del estudio.
• El paciente no puede haber tenido un uso previo de factores de crecimiento hematopoyéticos, productos biológicos (agente antineoplásico) o XRT.
• Los pacientes no pueden estar tomando ningún medicamento para el tratamiento de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
• Los pacientes no pueden tener antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR).
• Los pacientes no pueden haber tenido un uso previo de ningún inhibidor de MEK.