Une étude de phase I/II sur le trametinib et l'azacitidine pour les patients atteints de leucémie myélomonocytaire juvénile nouvellement diagnostiquée

Critère d'intégration:

Âge - Les patients doivent avoir ≥ 1 mois et ≤ 21 ans au moment de l'inscription.

Diagnostic

- Les patients doivent répondre aux critères de l'Organisation mondiale de la santé pour JMML. Le diagnostic est posé sur la base des critères suivants.

Catégorie 1 (tous les éléments suivants) :*

• Splénomégalie (l'examen physique ou l'imagerie sont acceptables)
• > 1000 (1x10^9/μL) monocytes circulants
• < 20 % Blasts dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
• Absence du gène de fusion t(9;22) ou BCR/ABL diagnostic.

JMML Catégorie 2 (au moins un des critères suivants si au moins deux critères de Catégorie 3 ne sont pas présents) :

• Mutation somatique dans RAS (NRAS, KRAS, RRAS ou RRAS2) ou PTPN11
• Diagnostic clinique de NF1 ou mutation du gène NF1
• Altération somatique dans le CBL (y compris les patients atteints du syndrome de CBL)
• Monosomie 7

JMML Catégorie 3 (au moins deux des éléments suivants si aucun critère de catégorie 2 n'est rempli) :

• Précurseurs myéloïdes circulants
• Numération des globules blancs, >10 000 (10x109/ μL)
• Augmentation de l'hémoglobine F pour l'âge
• Anomalie cytogénétique clonale

Niveau de performance

• Karnofsky > 50 % pour les patients ≥ 16 ans
• Lansky > 50 % pour les patients < 16 ans.

Thérapie antérieure

• Aucun traitement antérieur dirigé contre la leucémie n'est autorisé, à l'exception de :

  1. La cytoréduction avec l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début du trametinib.
  2. La cytoréduction avec la 6-mercaptopurine (6-MP) La 6-MP peut être initiée et poursuivie jusqu'à 72 heures avant le début du trametinib.

  3. Cytarabine intrathécale (IT), méthotrexate IT ou trithérapie IT (cytarabine, méthotrexate et hydrocortisone) dans les 7 jours suivant l'inscription dans le cadre d'une évaluation diagnostique.

     Aucune greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques n'est autorisée.

     Fonction rénale adéquate définie comme :

• Le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un GFR radio-isotopique ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OU une créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe dans le tableau ci-dessous :

Créatinine sérique maximale (mg/dL) :

• 1 mois à < 6 mois - Homme : 0,4, Femme 0,4
• 6 mois à <1 an - Homme 0,5, Femme 0,5
• 1 à < 2 ans - Homme : 0,6, Femme : 0,6
• 2 à < 6 ans - Masculin : 0,8, Femme : 0,8
• 6 à < 10 ans - Masculin : 1, Féminin : 1
• 10 à < 13 ans - Masculin : 1,2, Féminin : 1,2
• 13 à < 16 ans - Homme : 1,5, Femme : 1,4
• ≥ 16 ans - Homme : 1,7, Femme : 1,4 J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par le CDC.

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine directe < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou normale, ET alanine transaminase (ALT) < 5 x LSN pour l'âge.
• Les besoins hépatiques sont supprimés pour les patients présentant une atteinte hépatique connue ou suspectée par la leucémie et ne seront pas évaluables pour l'hépatotoxicité. Cela doit être examiné et approuvé par le président ou le vice-président de l'étude.

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• Fraction d'éjection > ou = à 50 % par échocardiogramme, OU
• Fraction d'éjection de > ou = à 50 % par angiogramme radionucléide (MUGA).

Fonction reproductrice

A. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé dans les 2 semaines précédant l'inscription.

B. Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.

C. Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne peuvent pas avoir d'allergie connue à l'un des médicaments utilisés dans l'étude.
• Les patients ne peuvent pas avoir une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement. Le patient doit être dépressurisé et avoir des hémocultures négatives pendant 48 heures.
• Les patients ne peuvent pas avoir de plan pour administrer une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude.
• Les patients ne peuvent pas avoir une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité du patient ou le respect du protocole de traitement ou des procédures, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les patients ne peuvent pas avoir de diagnostic clinique ou moléculaire du syndrome de Noonan. Remarque : les patients atteints de neurofibromatose de type 1 ou du syndrome de lymphome de la lignée B de Casitas (CBL) (également connu sous le nom de syndrome de type Noonan) sont éligibles pour s'inscrire. Les patients atteints du syndrome de Down sont exclus de l'étude.
• Le patient ne peut pas avoir utilisé auparavant des facteurs de croissance hématopoïétiques, des produits biologiques (agent anti-néoplasique) ou XRT.
• Les patients ne peuvent pas prendre de médicaments pour le traitement de la dysfonction systolique ventriculaire gauche.
• Les patients ne peuvent pas avoir d'antécédents ou de preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR).
• Les patients ne doivent pas avoir eu d'utilisation antérieure d'un inhibiteur de MEK.