Eine Phase-I/II-Studie mit Trametinib und Azacitidin für Patienten mit neu diagnostizierter juveniler myelomonozytärer Leukämie

Einschlusskriterien:

Alter – Die Patienten müssen bei der Einschreibung ≥ 1 Monat und ≤ 21 Jahre alt sein.

Diagnose

- Patienten müssen die Kriterien der Weltgesundheitsorganisation für JMML erfüllen. Die Diagnose wird anhand der folgenden Kriterien gestellt.

Kategorie 1 (alle folgenden):*

• Splenomegalie (körperliche Untersuchung oder Bildgebung sind akzeptabel)
• > 1000 (1x10^9/μL) zirkulierende Monozyten
• < 20 % Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut
• Fehlen des t(9;22)- oder BCR/ABL-Fusionsgens *Die diagnostischen Kriterien müssen alle Merkmale in Kategorie 1 und ENTWEDER (i) eines der Merkmale in Kategorie 2 ODER (ii) zwei Merkmale aus Kategorie 3 umfassen, um die Diagnose.

JMML Kategorie 2 (mindestens eines der folgenden Kriterien, wenn mindestens zwei Kategorie-3-Kriterien nicht vorhanden sind):

• Somatische Mutation in RAS (NRAS, KRAS, RRAS oder RRAS2) oder PTPN11
• Klinische Diagnose von NF1 oder NF1-Genmutation
• Somatische Veränderung bei CBL (einschließlich Patienten mit CBL-Syndrom)
• Monosomie 7

JMML Kategorie 3 (mindestens zwei der folgenden Kriterien, wenn keine Kategorie-2-Kriterien erfüllt sind):

• Zirkulierende myeloische Vorläufer
• Leukozytenzahl, >10.000 (10x109/μL)
• Erhöhtes Hämoglobin F für das Alter
• Klonale zytogenetische Anomalie

Leistungsstufe

• Karnofsky > 50 % für Patienten ≥ 16 Jahre
• Lansky > 50 % für Patienten < 16 Jahre.

Vorherige Therapie

• Keine vorherige leukämiegerichtete Therapie ist zulässig, mit Ausnahme von:

  1. Eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff kann eingeleitet und bis zu 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Trametinib fortgesetzt werden.
  2. Eine Zytoreduktion mit 6-Mercaptopurin (6-MP) 6-MP kann eingeleitet und bis zu 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Trametinib fortgesetzt werden.

  3. Intrathekales (IT) Cytarabin, IT Methotrexat oder Dreifach-IT-Therapie (Cytarabin, Methotrexat und Hydrocortison) innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme im Rahmen einer diagnostischen Abklärung.

     Eine vorherige Transplantation hämatopoetischer Stammzellen ist nicht zulässig.

     Angemessene Nierenfunktion definiert als:

• Der Patient muss eine berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben ODER ein normales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht in der folgenden Tabelle:

Maximales Serumkreatinin (mg/dL):

• 1 Monat bis < 6 Monate alt - Männlich: 0,4, Weiblich 0,4
• 6 Monate bis <1 Jahr - Männlich 0,5, Weiblich 0,5
• 1 bis < 2 Jahre - Männlich: 0,6, Weiblich: 0,6
• 2 bis < 6 Jahre - Männlich: 0,8, Weiblich: 0,8
• 6 bis < 10 Jahre - Männlich: 1, Weiblich: 1
• 10 bis < 13 Jahre - Männlich: 1,2, Weiblich: 1,2
• 13 bis < 16 Jahre - Männlich: 1,5, Weiblich: 1,4
• ≥ 16 Jahre - Männlich: 1,7, Weiblich: 1,4 J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Kinderlängen- und Staturdaten.

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Direktes Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder normal UND Alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN für das Alter.
• Auf die hepatischen Anforderungen wird bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Leberbeteiligung durch Leukämie verzichtet und sie sind nicht auf Hepatotoxizität auswertbar. Dies muss von der Studienleitung bzw. der Vizeleitung geprüft und genehmigt werden.

Angemessene Herzfunktion definiert als:

• Ejektionsfraktion von > oder = bis 50 % durch Echokardiogramm, ODER
• Ejektionsfraktion von > oder = bis 50 % durch Radionuklid-Angiogramm (MUGA).

Fortpflanzungsfunktion

A. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.

B. Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.

C. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studienbehandlung eine vom Prüfarzt genehmigte wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen keine bekannte Allergie gegen eines der in der Studie verwendeten Arzneimittel haben.
• Patienten können keine systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion haben, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung aufweist. Der Patient muss drucklos sein und 48 Stunden lang negative Blutkulturen haben.
• Die Patienten können während des Studienzeitraums keinen Plan haben, eine Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie durchzuführen.
• Patienten dürfen keine signifikante gleichzeitige Krankheit, Krankheit, psychiatrische Störung oder soziale Probleme haben, die die Patientensicherheit oder die Einhaltung der Protokollbehandlung oder -verfahren beeinträchtigen, die Einwilligung, die Studienteilnahme, die Nachsorge oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
• Patienten können keine klinische oder molekulare Diagnose des Noonan-Syndroms haben. Hinweis: Patienten mit entweder Neurofibromatose Typ 1 oder Casitas-B-Linien-Lymphom (CBL)-Syndrom (auch bekannt als Noonan-ähnliches Syndrom) sind zur Aufnahme berechtigt. Patienten mit Down-Syndrom sind von der Studie ausgeschlossen.
• Der Patient darf zuvor keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Biologika (antineoplastisches Mittel) oder XRT verwendet haben.
• Die Patienten dürfen keine Medikamente zur Behandlung der linksventrikulären systolischen Dysfunktion einnehmen.
• Patienten dürfen keine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen retinalen Venenverschluss (RVO) oder eine zentrale seröse Retinopathie (CSR) haben.
• Die Patienten dürfen zuvor keinen MEK-Hemmer verwendet haben.