曲美替尼和阿扎胞苷治疗初诊幼年粒单核细胞白血病患者的 I/II 期研究

纳入标准：

年龄——入组时患者必须≥ 1 个月且≤ 21 岁。

诊断

- 患者必须符合世界卫生组织的 JMML 标准。 根据以下标准进行诊断。

第 1 类（以下所有）：*

• 脾肿大（体格检查或影像学可接受）
• > 1000 (1x10^9/μL) 个循环单核细胞
• < 20% 骨髓或外周血中的原始细胞
• 不存在 t(9;22) 或 BCR/ABL 融合基因 *诊断标准必须包括第 1 类中的所有特征，以及 (i) 第 2 类中的特征之一或 (ii) 第 3 类中的两个特征，以使诊断。

JMML 类别 2（如果不存在至少两个类别 3 标准，则至少满足以下条件之一）：

• RAS（NRAS、KRAS、RRAS 或 RRAS2）或 PTPN11 中的体细胞突变
• NF1或NF1基因突变的临床诊断
• CBL 的躯体改变（包括 CBL 综合征患者）
• 7号单体

JMML 类别 3（如果未满足类别 2 标准，则至少满足以下两项）：

• 循环髓系前体细胞
• 白细胞计数，>10 000 (10x109/ μL)
• 血红蛋白 F 随年龄增加
• 克隆细胞遗传学异常

性能水平

• 对于 ≥ 16 岁的患者，Karnofsky > 50%
• 对于 < 16 岁的患者，Lansky > 50%。

事先治疗

• 不允许先前针对白血病的治疗，但以下情况除外：

  1. 可以在曲美替尼开始前用羟基脲开始细胞减灭并持续长达 24 小时。
  2. 使用 6-巯基嘌呤 (6-MP) 6-MP 的细胞减灭可以在曲美替尼开始前开始并持续长达 72 小时。

  3. 作为诊断评估的一部分，入组后 7 天内鞘内注射 (IT) 阿糖胞苷、IT 甲氨蝶呤或三联 IT 疗法（阿糖胞苷、甲氨蝶呤和氢化可的松）。

     不允许事先进行造血干细胞移植。

     足够的肾功能定义为：

• 患者的计算肌酐清除率或放射性同位素 GFR 必须≥ 70ml/min/1.73m2 或下表中基于年龄/性别的正常血清肌酐：

最大血清肌酐 (mg/dL)：

• 1 个月至 < 6 个月 - 男性：0.4，女性 0.4
• 6 个月至 <1 岁 - 男性 0.5，女性 0.5
• 1 至 < 2 岁 - 男性：0.6，女性：0.6
• 2至<6岁-男性：0.8， 女性：0.8
• 6 至 < 10 岁 - 男：1 女：1
• 10 至 < 13 岁 - 男性：1.2，女性：1.2
• 13 至 < 16 岁 - 男性：1.5，女性：1.4
• ≥ 16 岁 - 男性：1.7，女性：1.4 本表中的阈值肌酐值源自用于估算 GFR 的 Schwartz 公式（Schwartz 等人。 J. Peds, 106:522, 1985) 利用 CDC 发布的儿童身长和身高数据。

足够的肝功能定义为：

• 直接胆红素 < 1.5 x 年龄正常上限 (ULN) 或正常，并且丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 x 年龄正常上限。
• 对于已知或疑似白血病肝脏受累的患者免除肝脏要求，并且无法评估肝毒性。 这必须由研究主席或副主席审查和批准。

足够的心脏功能定义为：

• 超声心动图射血分数 > 或 = 50%，或
• 放射性核素血管造影 (MUGA) 射血分数 > 或 = 50%。

生殖功能

A. 有生育能力的女性患者必须在入组前 2 周内确认尿液或血清妊娠试验阴性。

B. 有婴儿的女性患者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。

C. 有生育能力的男性和女性患者必须同意在研究期间和研究治疗后至少 6 个月内使用经研究者批准的有效避孕方法。

排除标准：

• 患者不能对研究中使用的任何药物有已知过敏。
• 患者不能患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善。 患者需要停用升压药并且血培养阴性 48 小时。
• 患者不能计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法。
• 患者不得患有会危及患者安全或对方案治疗或程序的依从性、干扰同意、研究参与、随访或研究结果解释的重大并发疾病、病症、精神障碍或社会问题。
• 患者不能有努南综合征的临床或分子诊断。 注意：患有 1 型神经纤维瘤病或 Casitas B 系淋巴瘤 (CBL) 综合征（也称为努南样综合征）的患者有资格参加。 患有唐氏综合症的患者被排除在研究之外。
• 患者之前不能使用过造血生长因子、生物制剂（抗肿瘤药物）或 XRT。
• 患者不能服用任何治疗左心室收缩功能障碍的药物。
• 患者不能有视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的病史或目前的证据。
• 患者之前不能使用过任何 MEK 抑制剂。