Vaiheen I/II tutkimus trametinibistä ja atsasitidiinista potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu juveniili myelomonosyyttinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

Ikä – Potilaiden tulee olla ≥ 1 kuukauden ja ≤ 21 vuoden ikäisiä ilmoittautumisen yhteydessä.

Diagnoosi

- Potilaiden on täytettävä Maailman terveysjärjestön JMML-kriteerit. Diagnoosi tehdään seuraavien kriteerien perusteella.

Luokka 1 (kaikki seuraavat):*

• Splenomegalia (fyysinen tutkimus tai kuvantaminen ovat hyväksyttäviä)
• > 1000 (1x10^9/μl) kiertävää monosyyttiä
• < 20 % Blasteja luuytimessä tai ääreisveressä
• t(9;22)- tai BCR/ABL-fuusiogeenin puuttuminen *Diagnostisten kriteerien on sisällettävä kaikki kategorian 1 piirteet ja JOKO (i) yksi kategorian 2 piirteistä TAI (ii) kaksi piirrettä kategoriasta 3, jotta diagnoosi.

JMML-luokka 2 (vähintään yksi seuraavista, jos vähintään kahta kategorian 3 kriteeriä ei ole):

• Somaattinen mutaatio RAS:ssa (NRAS, KRAS, RRAS tai RRAS2) tai PTPN11
• NF1- tai NF1-geenimutaation kliininen diagnoosi
• Somaattinen muutos CBL:ssä (mukaan lukien potilaat, joilla on CBL-oireyhtymä)
• Monosomia 7

JMML-luokka 3 (vähintään kaksi seuraavista, jos mikään kategorian 2 kriteereistä ei täyty):

• Kiertyvät myelooiset esiasteet
• Valkosolujen määrä, >10 000 (10x109/μl)
• Iän myötä kohonnut hemoglobiini F
• Klonaalinen sytogeneettinen poikkeavuus

Suorituskykytaso

• Karnofsky > 50 % ≥ 16-vuotiaista potilaista
• Lansky > 50 % alle 16-vuotiaille potilaille.

Aikaisempi terapia

• Aikaisempaa leukemiakohtaista hoitoa ei sallita lukuun ottamatta:

  1. Sytoreduktio hydroksiurealla voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 24 tuntia ennen trametinibihoidon aloittamista.
  2. Sytoreduktio 6-merkaptopuriinilla (6-MP) 6-MP voidaan aloittaa ja jatkaa enintään 72 tuntia ennen trametinibihoidon aloittamista.

  3. Intratekaalinen (IT) sytarabiini, IT-metotreksaatti tai kolmois-IT-hoito (sytarabiini, metotreksaatti ja hydrokortisoni) 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta osana diagnostista arviointia.

     Aikaisempaa hematopoieettista kantasolusiirtoa ei sallita.

     Riittävä munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

• Potilaan lasketun kreatiniinipuhdistuman tai radioisotoopin GFR:n on oltava ≥ 70 ml/min/1,73 m2 TAI normaali seerumin kreatiniiniarvo iän/sukupuolen perusteella alla olevassa taulukossa:

Seerumin kreatiniinin enimmäismäärä (mg/dl):

• 1 kuukaudesta < 6 kuukauden ikäiseen - uros: 0,4, naaras 0,4
• 6 kuukaudesta < 1-vuotiaisiin - mies 0,5, nainen 0,5
• 1 - < 2 vuotta vanha - Mies: 0,6, Nainen: 0,6
• 2 - < 6 vuotta vanha - Mies: 0,8, Nainen: 0.8
• 6 - < 10 vuotta vanha - Mies: 1, Nainen: 1
• 10 - < 13 vuotta vanha - Mies: 1,2, nainen: 1,2
• 13 - < 16 vuotta vanha - Mies: 1,5, Nainen: 1,4
• ≥ 16 vuotta vanha - Mies: 1,7, nainen: 1,4. Tämän taulukon kreatiniinikynnysarvot on johdettu Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.

Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

• Suora bilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän tai normaalin osalta, JA alaniinitransaminaasi (ALT) < 5 x ULN iän mukaan.
• Maksan vaatimuksia ei vaadita potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan leukemian maksavaikutuksia, eikä niitä voida arvioida maksatoksisuuden suhteen. Tutkimusjohtajan tai varapuheenjohtajan on tarkistettava ja hyväksyttävä tämä.

Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

• Ejektiofraktio > tai = 50 % kaikukardiogrammissa, TAI
• Ejektiofraktio > tai = 50 % radionuklidiangiogrammin (MUGA) perusteella.

Lisääntymistoiminto

A. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.

B. Naispotilaiden, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.

C. Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispotilaiden on suostuttava käyttämään tutkijan hyväksymää tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoidon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilailla ei voi olla tunnettua allergiaa millekään tutkimuksessa käytetylle lääkkeelle.
• Potilailla ei voi olla systeemistä sieni-, bakteeri-, virus- tai muuta infektiota, jossa on jatkuvia infektioon liittyviä merkkejä/oireita ilman parantumista asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta. Potilaalla on oltava paineet ja negatiivinen veriviljelmä 48 tunnin ajan.
• Potilailla ei voi olla suunnitelmaa ei-protokollallisen kemoterapian, sädehoidon tai immunoterapian antamisesta tutkimusjakson aikana.
• Potilaalla ei voi olla merkittävää samanaikaista sairautta, sairautta, psykiatrista häiriötä tai sosiaalista ongelmaa, joka vaarantaisi potilasturvallisuuden tai protokollan hoidon tai toimenpiteiden noudattamisen, häiritsisi suostumusta, tutkimukseen osallistumista, seurantaa tai tutkimustulosten tulkintaa.
• Potilailla ei voi olla Noonanin oireyhtymän kliinistä tai molekyylidiagnoosia. Huomautus: Potilaat, joilla on joko tyypin 1 neurofibromatoosi tai Casitas B-linjan lymfooma (CBL) -oireyhtymä (tunnetaan myös nimellä Noonanin kaltainen oireyhtymä), voivat ilmoittautua. Downin oireyhtymää sairastavat potilaat suljetaan pois tutkimuksesta.
• Potilas ei voi olla aiemmin käyttänyt hematopoieettisia kasvutekijöitä, biologisia aineita (antineoplastisia aineita) tai XRT:tä.
• Potilaat eivät voi käyttää lääkkeitä vasemman kammion systolisen toimintahäiriön hoitoon.
• Potilailla ei voi olla aiempia tai nykyisiä todisteita verkkokalvon laskimon tukkeutumisesta (RVO) tai sentraalisesta seroosista retinopatiasta (CSR).
• Potilaat eivät voi olla aiemmin käyttäneet mitään MEK-estäjää.