Een fase I/II-studie van trametinib en azacitidine voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde juveniele myelomonocytische leukemie

Inclusiecriteria:

Leeftijd - Patiënten moeten bij inschrijving ≥ 1 maand en ≤ 21 jaar oud zijn.

Diagnose

- Patiënten moeten voldoen aan de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie voor JMML. De diagnose wordt gesteld op basis van de volgende criteria.

Categorie 1 (alle volgende):*

• Splenomegalie (lichamelijk onderzoek of beeldvorming is acceptabel)
• > 1000 (1x10^9/μL) circulerende monocyten
• < 20% Ontploffingen in het beenmerg of perifeer bloed
• Afwezigheid van het t(9;22)- of BCR/ABL-fusiegen *De diagnostische criteria moeten alle kenmerken in categorie 1 omvatten en OFWEL (i) een van de kenmerken in categorie 2 OF (ii) twee kenmerken uit categorie 3 om het diagnose.

JMML Categorie 2 (minstens één van de volgende als tenminste twee Categorie 3-criteria niet aanwezig zijn):

• Somatische mutatie in RAS (NRAS, KRAS, RRAS of RRAS2) of PTPN11
• Klinische diagnose van NF1- of NF1-genmutatie
• Somatische verandering bij CBL (inclusief patiënten met CBL-syndroom)
• Monosomie 7

JMML Categorie 3 (ten minste twee van de volgende als niet wordt voldaan aan categorie 2-criteria):

• Circulerende myeloïde voorlopers
• Aantal witte bloedcellen, >10.000 (10x109/μL)
• Verhoogde hemoglobine F voor leeftijd
• Klonale cytogenetische afwijking

Prestatieniveau

• Karnofsky > 50% voor patiënten ≥ 16 jaar
• Lansky > 50% voor patiënten < 16 jaar.

Voorafgaande therapie

• Voorafgaande op leukemie gerichte therapie is niet toegestaan, met uitzondering van:

  1. Cytoreductie met hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van trametinib.
  2. Cytoreductie met 6-mercaptopurine (6-MP) 6-MP kan worden gestart en voortgezet tot 72 uur voorafgaand aan de start van trametinib.

  3. Intrathecaal (IT) cytarabine, IT methotrexaat of drievoudige IT-therapie (cytarabine, methotrexaat en hydrocortison) binnen 7 dagen na inschrijving als onderdeel van een diagnostische evaluatie.

     Voorafgaande hematopoëtische stamceltransplantatie is niet toegestaan.

     Adequate nierfunctie Gedefinieerd als:

• Patiënt moet een berekende creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 hebben OF een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht in onderstaande tabel:

Maximale serumcreatinine (mg/dL):

• 1 maand tot < 6 maanden oud - Reu: 0,4, Vrouw 0,4
• 6 maanden tot <1 jaar oud - Man 0,5, Vrouw 0,5
• 1 tot < 2 jaar oud - Man: 0,6, Vrouw: 0,6
• 2 tot < 6 jaar oud - Man:0.8, Vrouw: 0,8
• 6 tot < 10 jaar oud - Man: 1, Vrouw: 1
• 10 tot < 13 jaar oud - Man: 1.2, Vrouw: 1.2
• 13 tot < 16 jaar oud - Man: 1.5, Vrouw: 1.4
• ≥ 16 jaar oud - Man: 1,7, Vrouw: 1,4 De creatininedrempelwaarden in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.

Adequate leverfunctie Gedefinieerd als:

• Direct bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of normaal, EN alaninetransaminase (ALAT) < 5 x ULN voor leeftijd.
• Er wordt afgezien van de leververeisten voor patiënten met bekende of vermoede leveraandoening door leukemie en deze kunnen niet worden beoordeeld op hepatotoxiciteit. Dit moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de studievoorzitter of vicevoorzitter.

Adequate hartfunctie Gedefinieerd als:

• Ejectiefractie van > of = tot 50% door echocardiogram, OF
• Ejectiefractie van > of = tot 50% door radionuclide-angiogram (MUGA).

reproductieve functie

A. Bij vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving worden bevestigd.

B. Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.

C. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen geen bekende allergie hebben voor een van de geneesmiddelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten kunnen geen systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie hebben die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering, ondanks de juiste antibiotica of andere behandeling. De patiënt moet van de bloeddruk af zijn en 48 uur lang een negatieve bloedkweek hebben.
• Patiënten kunnen geen plan hebben om niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie toe te dienen tijdens de onderzoeksperiode.
• Patiënten mogen geen significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociale kwestie hebben die de veiligheid van de patiënt of de naleving van de protocolbehandeling of -procedures in gevaar zou kunnen brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.
• Patiënten kunnen geen klinische of moleculaire diagnose van het Noonan-syndroom hebben. Opmerking: patiënten met neurofibromatose type 1 of Casitas B-lineage lymphoma (CBL) syndroom (ook bekend als Noonan-achtig syndroom) komen in aanmerking voor inschrijving. Patiënten met het syndroom van Down zijn uitgesloten van de studie.
• De patiënt mag niet eerder hematopoëtische groeifactoren, biologische middelen (antineoplastisch middel) of XRT hebben gebruikt.
• Patiënten mogen geen medicijnen gebruiken voor de behandeling van systolische linkerventrikeldisfunctie.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR).
• Patiënten mogen niet eerder een MEK-remmer hebben gebruikt.