Un estudio de Bio-008 en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado (ICF) voluntario y seguir los requisitos del protocolo.
2. La edad es de 18 a 75 años (incluido el valor límite), el género no está limitado
3. Pacientes con tumores sólidos avanzados que tienen un fracaso del tratamiento estándar confirmado histológica o citológicamente (tratamiento progresivo o intolerancia), o ningún régimen de tratamiento estándar, o que no son adecuados para el tratamiento estándar en esta etapa.
4. Estudio de aumento de dosis (Fase Ia): los participantes acordaron proporcionar muestras de tejido tumoral frescas o archivadas para evaluar los niveles de expresión de CLDN18.2 antes de la primera dosis (laboratorio central), y los sujetos inscritos en la Fase Ia no requirieron CLDN18.2 positivo. expresión. Si el sujeto no puede proporcionar muestras o una cantidad suficiente de cortes, el investigador puede evaluarlo si se cumplen otros criterios de ingreso.
5. Estudio de extensión de dosis (Fase Ib): el sujeto acordó proporcionar muestras de tejido tumoral frescas o archivadas para la evaluación de los niveles de expresión de CLDN18.2 (antes del laboratorio central) y el laboratorio central dio positivo para CLDN18.2.
6. Según el estándar RECIST v1.1, los estudios de aumento de dosis (Fase Ia) tienen al menos lesiones evaluables; Estudio de extensión de dosis (Fase Ib) con al menos una lesión medible;
7. La puntuación de fuerza física ECOG es de 0-1 punto
8. El tiempo de supervivencia estimado no es inferior a 3 meses.

9. La toxicidad de la terapia antitumoral previa se ha recuperado al grado 1 según lo definido por CTCAE v5.0 (excepto por anomalías de laboratorio asintomáticas, como prueba de ALP elevada, hiperuricemia, glucosa en sangre elevada, etc.

   excepto toxicidad sin riesgo de seguridad juzgado por el investigador, como pérdida de cabello, pigmentación, neurotoxicidad periférica de grado 2, tirotoxicidad después del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológico, excepto aquellos que han sido controlados después de la terapia de reemplazo hormonal)

10. Dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis, los niveles funcionales de la reserva de la médula ósea y de los órganos deben cumplir los siguientes requisitos: Reserva de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 109/L, recuento de plaquetas (PLT) 90109/L, hemoglobina ( HGB)> 90 g / L (sin transfusión de sangre ni terapia con factor estimulante hematopoyético dentro de los 14 días) Función de coagulación: tiempo de protrombina parcial activado (TTPA) extendido 1,5 límite superior normal (LSN), índice estandarizado internacional (INR) 1,5 Función hepática: Bilirrubina total 1,5 LSN (bilirrubina directa normal, síndrome de Gilbert puede inscribirse), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) 2,5 LSN (si hay metástasis hepáticas, ALT y AST 5 LSN) Función renal: aclaramiento de creatinina de 60 ml/min ( utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault, consulte el Apéndice 1) o creatinina sérica de 1,5 LSN. Los pacientes fértiles calificados (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables (método hormonal o de barrera o abstinencia, etc.) con su pareja durante el ensayo y al menos 6 meses después de la última dosis
11. Los pacientes calificados (hombres y mujeres) con fertilidad deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables (como hormonas o métodos de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el período de prueba y al menos 6 meses después de la última medicación; Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al primer uso del fármaco en investigación.

Criterio de exclusión:

1. Alérgico o hipersensibilidad a productos o excipientes similares
2. Recibió otro medicamento o tratamiento de ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
3. Habían recibido terapia antitumoral como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina e inmunoterapia dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis. El investigador podrá juzgar la inscripción si:

1) Radioterapia paliativa local pequeña (radioterapia de metástasis óseas para el control del dolor), más de 14 días desde la primera dosis 2) Uso de medicamentos orales, incluidos fluorouracilo y fármacos dirigidos a moléculas pequeñas, más de 14 días o más de 5 semividas desde la primera administración del medicamento (lo que sea más largo) 3) Han pasado más de 14 días desde la primera administración de medicina tradicional china con indicaciones antitumorales 4) Se usó nitrosourea o mitomicina C más de 6 semanas desde la primera administración.

4: Haber recibido medicamentos antitumorales para el CLDN18.2 objetivo

5: Vacunación de cualquier vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (por ejemplo, vacunas contra enfermedades infecciosas, como influenza, varicela o COVID-19, etc.)

6: Aquellos que han recibido agentes inmunosupresores o corticosteroides sistémicos (que reciben más de 10 mg de prednisona o glucocorticoides equivalentes por día) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis.

7: Cirugía de órganos importantes o terapia intervencionista (excluyendo biopsia de tumor, punción, etc.) o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, o cirugía electiva requerida durante el ensayo.

8: Quienes estén usando anticoagulantes, antagonistas de la vitamina K o tratamiento con heparina pueden recibir dosis profilácticas.

9: Pacientes con obstrucción gastrointestinal o vómitos recurrentes persistentes (definidos como 3 vómitos en 24 horas) o úlcera o hemorragia gastrointestinal grave o no controlada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.

10: Pacientes con infección activa en la semana anterior a la primera dosis y que actualmente requieren tratamiento antiinfeccioso sistémico

11: Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central o metástasis meníngea, u otra evidencia de que la metástasis en el SNC o la metástasis meníngea no han sido controladas y no son elegibles por el investigador.

12: El investigador consideró que el derrame pleural mal controlado, el derrame pericárdico o la ascitis que requerían drenaje repetido no eran aptos para la inscripción.

13: Pacientes con antecedentes de neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, neumonía por radiación o enfermedad pulmonar intersticial/neumonía causada por fármacos, a juicio del investigador.

14: Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras:

1. Anormalidades graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado, etc.
2. Extensión del intervalo QT (valor QT corregido por Fridericia (QTc) > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres)
3. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue <50%
4. Eventos tromboembólicos que requieran anticoagulación terapéutica o sujetos con filtros venosos
5. Según el estándar de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), la disfunción cardíaca de grado III a IV
6. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares graves dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
7. Hipertensión clínicamente no controlada (presión arterial sistólica de 150 mmHg y/o presión arterial diastólica de 100 mmHg después del tratamiento farmacológico)
8. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación o arritmia del QTc, como hipopotasemia con hipopotasemia mal controlada, síndrome de QT largo congénito, uso de cualquier medicación concomitante conocida o intervalo QT potencialmente prolongado (ver Apéndice 4)

15: Pacientes con un segundo tumor primario dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis, excepto en las siguientes condiciones: tratamiento radical del carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células epiteliales escamosas de la piel o resección radical de carcinoma in situ

16: Historia previa de inmunodeficiencia, incluidas otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos, o antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea, o trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, o enfermedades autoinmunes activas y enfermedades inflamatorias.

17: Infección por VIH, infección activa por VHB (ADN del VHB 2000 UI/mL o 1104 copias/mL), infección activa por VHC (ARN del VHC por encima del límite superior normal), infección por sífilis activa (positivo para anticuerpos específicos de sífilis)

18: Una historia conocida de abuso de sustancias

19: Personas con trastornos de enfermedad mental o mal cumplimiento

20: Incapaz de tolerar la extracción de sangre venosa

21: Pacientes mujeres durante el embarazo o lactancia

22: El sujeto no era elegible para el estudio clínico en opinión de antecedentes de otra enfermedad sistémica grave u otras razones.