En undersøgelse af Bio-008 i forsøgspersoner med avancerede eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet informeret samtykke (ICF) og følg protokolkrav
2. Alder er 18~75 år (inklusive grænseværdien), køn er ikke begrænset
3. Patienter med fremskredne solide tumorer, som har histologisk eller cytologisk bekræftet standardbehandlingssvigt (progressiv behandling eller intolerance), eller ingen standardbehandlingsregime, eller som ikke er egnet til standardbehandling på dette stadium
4. Dosiseskaleringsundersøgelse (fase Ia): Deltagerne indvilligede i at levere friske eller arkiverede tumorvævsprøver til vurdering af CLDN18.2-ekspressionsniveauer før den første dosis (centralt laboratorium), og forsøgspersoner indskrevet i fase Ia krævede ikke positiv CLDN18.2 udtryk. Hvis forsøgspersonen ikke kan levere prøver eller et tilstrækkeligt antal skiver, kan han blive evalueret af investigator, hvis andre adgangskriterier er opfyldt
5. Dosisforlængelsesundersøgelse (fase Ib): Forsøgspersonen indvilligede i at levere friske eller arkiverede tumorvævsprøver til vurdering af CLDN18.2-ekspressionsniveauer (før centrallaboratoriet) og testede positivt for CLDN18.2 af centrallaboratoriet
6. Ifølge RECIST v1.1-standarden har dosiseskaleringsstudier (fase Ia) mindst evaluerbare læsioner; Dosisforlængelsesundersøgelse (fase Ib) med mindst én målelig læsion;
7. ECOGs fysiske styrkescore er 0-1 point
8. Den estimerede overlevelsestid er ikke mindre end 3 måneder

9. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er kommet sig til grad 1 som defineret af CTCAE v5.0 (bortset fra asymptomatiske laboratorieabnormiteter, såsom forhøjet ALP-test, hyperurikæmi, forhøjet blodsukker osv.

   undtagen toksicitet uden sikkerhedsrisiko vurderet af investigator, såsom hårtab, pigmentering, grad 2 perifer neurotoksicitet, thyreotoksicitet efter immun checkpoint inhibitor behandling, undtagen for dem, der er blevet kontrolleret efter hormonsubstitutionsbehandling)

10. Inden for 7 dage før den første dosis skal de funktionelle niveauer af knoglemarvsreserven og organer opfylde følgende krav: Knoglemarvsreserve: Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 109 / L, blodpladetal (PLT) 90109 / L, hæmoglobin ( HGB)> 90 g/L (ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 14 dage) Koagulationsfunktion: aktiveret partiel protrombintid (APTT) forlænget 1,5 øvre normalgrænse (ULN), international standardiseret ratio (INR) 1,5 Leverfunktion: total bilirubin 1,5 ULN (direkte bilirubin normalt Gilbert syndrom kan inkluderes), alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) 2,5 ULN (hvis levermetastaser, ALT og AST 5 ULN) Nyrefunktion: kreatinin clearance på 60 mL/min. ved at bruge Cockcroft-Gault-formlen, se bilag 1) eller serumkreatinin på 1,5 ULN Kvalificerede fertile patienter (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende metoder (hormon- eller barrieremetode eller abstinens osv.) med deres partner under forsøget og mindst 6 måneder efter sidste dosis
11. Kvalificerede patienter (mandlige og kvindelige) med fertilitet skal acceptere at bruge pålidelige svangerskabsforebyggende metoder (såsom hormon- eller barrieremetoder eller afholdenhed) med deres partnere under forsøgsperioden og mindst 6 måneder efter den sidste medicin; Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første brug af forsøgslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Allergisk eller overfølsom over for lignende produkter eller hjælpestoffer
2. Modtog andet lægemiddel eller behandling i kliniske forsøg inden for 28 dage før den første dosis
3. De havde modtaget antitumorterapi såsom kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, endokrin terapi og immunterapi inden for 28 dage før den første dosis. Tilmelding kan bedømmes af investigator, hvis:

1) Lille lokal palliativ strålebehandling (knoglemetastasestrålebehandling til smertekontrol), mere end 14 dage siden første dosis 2) Brug af orale lægemidler, herunder fluorouracil og småmolekylære lægemidler, mere end 14 dage eller mere end 5 halveringstider siden den første lægemiddeladministration (alt efter hvad der er længst) 3) Der er gået mere end 14 dage siden den første administration af traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer 4) Nitrosourea eller mitomycin C blev brugt mere end 6 uger fra den første administration.

4: Har modtaget antitumormedicin til CLDN18.2 mål

5: Vaccination af enhver levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis (f.eks. vacciner mod infektionssygdomme, såsom influenza, skoldkopper eller COVID-19 osv.)

6: De, der har modtaget immunsuppressive midler eller systemiske kortikosteroider (modtager mere end 10 mg prednison eller tilsvarende glukokortikoider om dagen) inden for 14 dage før den første dosis

7: Større organkirurgi eller interventionel terapi (eksklusive tumorbiopsi, punktering osv.) eller betydelig traume inden for 28 dage før den første dosis, eller påkrævet elektiv kirurgi under forsøget

8: De, der bruger antikoagulantia, vitamin K-antagonister eller heparinbehandling kan få profylaktiske doser

9: Patienter med gastrointestinal obstruktion eller vedvarende tilbagevendende opkastning (defineret som 3 opkastninger efter 24 timer) eller ukontrolleret/svær gastrointestinal blødning eller ulcus inden for 28 dage før den første dosis

10: Patienter med aktiv infektion inden for 1 uge før den første dosis, og som i øjeblikket har behov for systemisk anti-infektionsbehandling

11: Patienter med metastaser i centralnervesystemet eller meningeal metastaser eller andre beviser på, at CNS-metastaser eller meningeal metastaser ikke er blevet kontrolleret og ikke er kvalificerede af investigator

12: Dårlig kontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning, blev af investigator vurderet som ikke egnet til optagelse

13: Patienter med en historie med interstitiel lungebetændelse, lungefibrose, strålingslungebetændelse eller interstitiel lungesygdom/lungebetændelse forårsaget af lægemidler, som vurderet af investigator

14: Anamnese med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, -grad atrioventrikulær blokering osv.
2. QT-intervalforlængelse (Fridericia korrigeret QT-værdi (QTc)> 450 msek hos mænd eller> 470 msek hos kvinder)
3. Venstre ventrikel ejektionsfraktion var <50 %
4. Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulering, eller personer med venefiltre
5. Ifølge New York Cardiology Association (NYHA) standard, grad III til IV hjertedysfunktion
6. Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser inden for 6 måneder før den første dosis
7. Klinisk ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk 100 mmHg efter lægemiddelbehandling)
8. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hypokaliæmi med dårligt kontrolleret hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, brug af anden kendt medicin eller potentielt forlænget QT-interval (se bilag 4)

15: Patienter med en anden primær tumor inden for 5 år før den første dosis, bortset fra følgende tilstande: radikal behandling af hudbasalcellecarcinom, pladeepitelcellecarcinom i huden eller radikal resektion af carcinom in situ

16: Tidligere immundefekt, herunder andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller en historie med organtransplantation, eller en historie med allogen knoglemarvstransplantation, eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller aktive autoimmune sygdomme og inflammatoriske sygdomme

17: HIV-infektion, aktiv HBV-infektion (HBV-DNA 2000 IE/ml eller 1104 kopier/ml), aktiv HCV-infektion (HCV-RNA over den øvre normalgrænse), aktiv syfilisinfektion (positiv for syfilisspecifikt antistof)

18: En kendt historie med stofmisbrug

19: Mennesker med psykiske lidelser eller dårlig compliance

20: Ude af stand til at tolerere venøs blodopsamling

21: Kvindelige patienter under graviditet eller amning

22: Forsøgspersonen var ikke berettiget til den kliniske undersøgelse på baggrund af en anamnese med anden alvorlig systemisk sygdom eller andre årsager.