Studie Bio-008 u subjektů s pokročilými nebo metastatickými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsaný informovaný souhlas (ICF) a dodržení požadavků protokolu
2. Věk je 18~75 let (včetně hraniční hodnoty), pohlaví není omezeno
3. Pacienti s pokročilými solidními nádory, u kterých bylo histologicky nebo cytologicky potvrzeno selhání standardní terapie (progresivní léčba nebo intolerance), nebo bez standardního léčebného režimu, nebo kteří nejsou v této fázi vhodní pro standardní léčbu
4. Studie eskalace dávky (fáze Ia): Účastníci souhlasili s poskytnutím čerstvých nebo archivovaných vzorků nádorové tkáně pro posouzení hladin exprese CLDN18.2 před první dávkou (centrální laboratoř) a subjekty zařazené do fáze Ia nevyžadovaly pozitivní CLDN18.2 výraz. Pokud subjekt nemůže poskytnout vzorky nebo dostatečný počet řezů, může být hodnocen zkoušejícím, pokud jsou splněna další vstupní kritéria
5. Studie prodloužení dávky (fáze Ib): Subjekt souhlasil s poskytnutím čerstvých nebo archivovaných vzorků nádorové tkáně pro hodnocení hladin exprese CLDN18.2 (před centrální laboratoří) a byl pozitivní na CLDN18.2 centrální laboratoří
6. Podle standardu RECIST v1.1 mají studie s eskalací dávky (fáze Ia) alespoň hodnotitelné léze; Studie prodloužení dávky (fáze Ib) s alespoň jednou měřitelnou lézí;
7. ECOG skóre fyzické síly je 0-1 bod
8. Odhadovaná doba přežití není kratší než 3 měsíce

9. Toxicita předchozí protinádorové terapie se vrátila na stupeň 1, jak je definováno v CTCAE v5.0 (s výjimkou asymptomatických laboratorních abnormalit, jako je zvýšený ALP test, hyperurikémie, zvýšená hladina glukózy v krvi atd.

   s výjimkou toxicity bez bezpečnostního rizika posouzeného zkoušejícím, jako je vypadávání vlasů, pigmentace, periferní neurotoxicita 2. stupně, tyreotoxicita po léčbě inhibitory imunitního kontrolního bodu, s výjimkou těch, kteří byli kontrolováni po hormonální substituční terapii)

10. Do 7 dnů před první dávkou musí funkční hladiny rezervy kostní dřeně a orgánů splňovat následující požadavky: Rezerva kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 109 / l, počet krevních destiček (PLT) 90109 / l, hemoglobin ( HGB)> 90 g/l (bez krevní transfuze nebo terapie hematopoetickými stimulačními faktory do 14 dnů) Funkce koagulace: aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT) prodloužen o 1,5 horní hranice normálu (ULN), mezinárodní standardizovaný poměr (INR) 1,5 Funkce jater: celkový bilirubin 1,5 ULN (může být zapsán normální Gilbertův syndrom s přímým bilirubinem), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) 2,5 ULN (pokud jaterní metastázy, ALT a AST 5 ULN) Funkce ledvin: clearance kreatininu 60 ml/min ( pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce, viz Příloha 1) nebo sérového kreatininu 1,5 ULN Kvalifikované fertilní pacientky (muži a ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence atd.) se svým partnerem během studie a nejméně 6 měsíců po poslední dávce
11. Kvalifikovaní pacienti (muži a ženy) s plodností musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (jako jsou hormonální nebo bariérové ​​metody nebo abstinence) se svými partnery během zkušebního období a nejméně 6 měsíců po poslední medikaci; Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před prvním užitím hodnoceného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Alergie nebo přecitlivělost na podobné přípravky nebo pomocné látky
2. Během 28 dnů před první dávkou dostal jiný lék nebo léčbu v klinické studii
3. Během 28 dnů před první dávkou podstoupili protinádorovou terapii, jako je chemoterapie, radioterapie, biologická terapie, endokrinní terapie a imunoterapie. Registraci může zkoušející posoudit, pokud:

1) Malá lokální paliativní radioterapie (radioterapie kostních metastáz pro kontrolu bolesti), více než 14 dní od první dávky 2) Užívání perorálních léků, včetně fluorouracilu a cílených léků s malou molekulou, více než 14 dní nebo více než 5 poločasů od první podání léku (co je delší) 3) Od prvního podání tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi uplynulo více než 14 dní 4) Nitrosourea nebo mitomycin C byla užívána více než 6 týdnů od prvního podání.

4: Dostal(a) jste protinádorová léčiva pro CLDN18.2 cílová

5: Očkování jakékoli živé vakcíny do 28 dnů před první dávkou (např. vakcíny proti infekčním chorobám, jako je chřipka, plané neštovice nebo COVID-19 atd.)

6: Ti, kteří dostávali imunosupresiva nebo systémové kortikosteroidy (dostávající více než 10 mg prednisonu nebo ekvivalentních glukokortikoidů denně) během 14 dnů před první dávkou

7: Operace velkého orgánu nebo intervenční terapie (s výjimkou biopsie nádoru, punkce atd.) nebo významné trauma během 28 dnů před první dávkou nebo požadovaný chirurgický zákrok během studie

8: Ti, kteří užívají antikoagulancia, antagonisty vitaminu K nebo léčbu heparinem, mohou dostávat profylaktické dávky

9: Pacienti s gastrointestinální obstrukcí nebo přetrvávajícím opakovaným zvracením (definovaným jako 3 zvracení za 24 hodin) nebo nekontrolovaným / závažným gastrointestinálním krvácením nebo vředem během 28 dnů před první dávkou

10: Pacienti s aktivní infekcí během 1 týdne před první dávkou a v současnosti vyžadující systémovou protiinfekční léčbu

11: Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému nebo meningeálními metastázami nebo jinými důkazy, že metastázy do CNS nebo meningeální metastázy nebyly kontrolovány a nejsou vhodní zkoušejícím

12: Špatně kontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž byly zkoušejícím posouzeny jako nevhodné pro zařazení.

13: Pacienti s intersticiální pneumonií, plicní fibrózou, radiační pneumonií nebo intersticiální plicní nemocí / pneumonií způsobenou drogami, podle posouzení zkoušejícího v anamnéze

14: Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

1. Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda stupně atd.
2. Prodloužení QT intervalu (Fridericia korigovaná hodnota QT (QTc) > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen)
3. Ejekční frakce levé komory byla < 50 %
4. Tromboembolické příhody vyžadující terapeutickou antikoagulaci nebo subjekty s žilními filtry
5. Podle standardu New York Cardiology Association (NYHA) srdeční dysfunkce stupně III až IV
6. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné závažné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody během 6 měsíců před první dávkou
7. Klinicky nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak 100 mmHg po medikamentózní léčbě)
8. Jakýkoli faktor, který zvyšuje riziko prodloužení QTc nebo arytmie, jako je hypokalémie se špatně kontrolovanou hypokalémií, vrozený syndrom dlouhého QT, užívání jakékoli souběžné medikace známé nebo potenciálně prodloužený QT interval (viz Příloha 4)

15: Pacienti s druhým primárním nádorem během 5 let před první dávkou, s výjimkou následujících stavů: radikální léčba kožního bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo radikální resekce karcinomu in situ

16: Předchozí anamnéza imunodeficience, včetně jiných získaných nebo vrozených imunodeficitních onemocnění, nebo anamnéza transplantace orgánů nebo anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo autologní transplantace krvetvorných buněk nebo aktivní autoimunitní onemocnění a zánětlivá onemocnění

17: HIV infekce, aktivní infekce HBV (HBV DNA 2000 IU / ml nebo 1104 kopií / ml), aktivní infekce HCV (HCV RNA nad horní hranicí normy), aktivní infekce syfilis (pozitivní na protilátky specifické pro syfilis)

18: Známá historie zneužívání návykových látek

19: Lidé s poruchami duševního onemocnění nebo špatnou compliance

20: Nesnáší odběr žilní krve

21: Pacientky v těhotenství nebo při kojení

22: Subjekt nebyl způsobilý pro klinickou studii z důvodu anamnézy jiného závažného systémového onemocnění nebo jiných důvodů.