Um estudo de Bio-008 em indivíduos com tumores sólidos avançados ou metastáticos

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado voluntário (CIF) e siga os requisitos do protocolo
2. A idade é de 18 a 75 anos (incluindo o valor limite), o gênero não é limitado
3. Pacientes com tumores sólidos avançados que tenham falha da terapia padrão confirmada histologicamente ou citologicamente (tratamento progressivo ou intolerância), ou nenhum regime de terapia padrão, ou que não sejam adequados para a terapia padrão nesta fase
4. Estudo de escalonamento de dose (Fase Ia): Os participantes concordaram em fornecer amostras de tecido tumoral frescas ou arquivadas para avaliação dos níveis de expressão de CLDN18.2 antes da primeira dose (laboratório central), e os indivíduos inscritos na Fase Ia não necessitaram de CLDN18.2 positivo expressão. Se o sujeito não puder fornecer amostras ou um número suficiente de fatias, ele poderá ser avaliado pelo investigador se outros critérios de entrada forem atendidos
5. Estudo de extensão de dose (Fase Ib): O sujeito concordou em fornecer amostras de tecido tumoral frescas ou arquivadas para a avaliação dos níveis de expressão de CLDN18.2 (antes do laboratório central) e testou positivo para CLDN18.2 pelo laboratório central
6. De acordo com o padrão RECIST v1.1, os estudos de escalonamento de dose (Fase Ia) apresentam pelo menos lesões avaliáveis; Estudo de extensão de dose (Fase Ib) com pelo menos uma lesão mensurável;
7. A pontuação de força física do ECOG é de 0-1 ponto
8. O tempo de sobrevivência estimado não é inferior a 3 meses

9. A toxicidade da terapia antitumoral anterior recuperou-se para o grau 1, conforme definido pelo CTCAE v5.0 (exceto para anormalidades laboratoriais assintomáticas, como teste de ALP elevado, hiperuricemia, glicemia elevada, etc.

   exceto para toxicidade sem risco de segurança julgado pelo investigador, como perda de cabelo, pigmentação, neurotoxicidade periférica de grau 2, tireotoxicidade após tratamento com inibidor do checkpoint imunológico, exceto para aqueles que foram controlados após terapia de reposição hormonal)

10. Nos 7 dias anteriores à primeira dose, os níveis funcionais da reserva da medula óssea e dos órgãos devem atender aos seguintes requisitos: Reserva da medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 109/L, contagem de plaquetas (PLT) 90109/L, hemoglobina ( HGB)> 90 g / L (sem transfusão de sangue ou terapia com fator estimulador hematopoiético dentro de 14 dias) Função de coagulação: tempo de protrombina parcial ativado (APTT) estendido 1,5 limite superior do normal (ULN), razão padronizada internacional (INR) 1,5 Função hepática: bilirrubina total 1,5 LSN (bilirrubina direta normal, síndrome de Gilbert pode ser incluída), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) 2,5 LSN (se metástases hepáticas, ALT e AST 5 LSN) Função renal: depuração de creatinina de 60 mL/min ( usando a fórmula Cockcroft-Gault, consulte o Apêndice 1) ou creatinina sérica de 1,5 ULN Pacientes férteis qualificados (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(hormônio ou método de barreira ou abstinência, etc.) com seu parceiro durante o estudo e pelo menos 6 meses após a última dose
11. Pacientes qualificados (homens e mulheres) com fertilidade devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(como hormônios, métodos de barreira ou abstinência) com seus parceiros durante o período experimental e pelo menos 6 meses após a última medicação; Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter um teste sérico de gravidez negativo 7 dias antes do primeiro uso do medicamento experimental.

Critério de exclusão:

1. Alérgico ou hipersensibilidade a produtos ou excipientes similares
2. Recebeu outro medicamento ou tratamento em ensaio clínico nos 28 dias anteriores à primeira dose
3. Eles receberam terapia antitumoral, como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina e imunoterapia, 28 dias antes da primeira dose. A inscrição poderá ser julgada pelo investigador se:

1) Radioterapia paliativa local pequena (radioterapia de metástase óssea para controle da dor), mais de 14 dias desde a primeira dose 2) Uso de medicamentos orais, incluindo fluorouracil e medicamentos direcionados a moléculas pequenas, mais de 14 dias ou mais de 5 meias-vidas desde a primeira administração do medicamento (o que for mais longo) 3) Já se passaram mais de 14 dias desde a primeira administração da medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais 4) Nitrosoureia ou mitomicina C foi usada mais de 6 semanas após a primeira administração.

4: Receberam medicamentos antitumorais para CLDN18.2 alvo

5: Vacinação de qualquer vacina viva até 28 dias antes da primeira dose (por exemplo, vacinas contra doenças infecciosas, como gripe, varicela ou COVID-19, etc.)

6: Aqueles que receberam agentes imunossupressores ou corticosteróides sistêmicos (recebendo mais de 10 mg de prednisona ou glicocorticóides equivalentes por dia) nos 14 dias anteriores à primeira dose

7: Cirurgia de órgão importante ou terapia intervencionista (excluindo biópsia de tumor, punção, etc.) ou trauma significativo dentro de 28 dias antes da primeira dose, ou cirurgia eletiva necessária durante o estudo

8: Aqueles que estão em uso de anticoagulantes, antagonistas da vitamina K ou tratamento com heparina podem receber doses profiláticas

9: Pacientes com obstrução gastrointestinal ou vômitos recorrentes persistentes (definidos como 3 vômitos em 24 horas) ou sangramento gastrointestinal não controlado/grave ou úlcera nos 28 dias anteriores à primeira dose

10: Pacientes com infecção ativa dentro de 1 semana antes da primeira dose e atualmente necessitando de tratamento antiinfeccioso sistêmico

11: Pacientes com metástases no sistema nervoso central ou metástases meníngeas, ou outras evidências de que metástases no SNC ou metástases meníngeas não foram controladas e não são elegíveis pelo investigador

12: Derrame pleural mal controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer drenagem repetida foram considerados pelo investigador como não adequados para inscrição

13: Pacientes com histórico de pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, pneumonia por radiação ou doença pulmonar intersticial/pneumonia causada por medicamentos, conforme julgamento do investigador

14: História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

1. Ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de grau, etc.
2. Extensão do intervalo QT (valor QT corrigido de Fridericia (QTc)> 450 mseg em homens ou> 470 mseg em mulheres)
3. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi <50%
4. Eventos tromboembólicos que requerem anticoagulação terapêutica ou indivíduos com filtros venosos
5. De acordo com o padrão da New York Cardiology Association (NYHA), disfunção cardíaca grau III a IV
6. Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares graves nos 6 meses anteriores à primeira dose
7. Hipertensão clinicamente não controlada (pressão arterial sistólica 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica 100 mmHg após tratamento medicamentoso)
8. Qualquer fator que aumente o risco de prolongamento do intervalo QTc ou arritmia, como hipocalemia com hipocalemia mal controlada, síndrome congênita do QT longo, uso de qualquer medicação concomitante conhecida ou intervalo QT potencialmente prolongado (ver Apêndice 4)

15: Pacientes com segundo tumor primário dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto nas seguintes condições: tratamento radical de carcinoma basocelular da pele, carcinoma de células epiteliais escamosas da pele ou ressecção radical de carcinoma in situ

16: História prévia de imunodeficiência, incluindo outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou história de transplante de órgãos, ou história de transplante alogênico de medula óssea, ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, ou doenças autoimunes ativas e doenças inflamatórias

17: Infecção por HIV, infecção ativa por HBV (DNA de HBV 2.000 UI/mL ou 1.104 cópias/mL), infecção ativa por HCV (RNA de HCV acima do limite superior do normal), infecção de sífilis ativa (positiva para anticorpo específico para sífilis)

18: Uma história conhecida de abuso de substâncias

19: Pessoas com transtornos mentais ou baixa adesão

20: Incapaz de tolerar coleta de sangue venoso

21: Pacientes do sexo feminino durante a gravidez ou lactação

22: O sujeito não era elegível para o estudo clínico devido a um histórico de outra doença sistêmica grave ou por outros motivos.