Uno studio sul Bio-008 in soggetti con tumori solidi avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato volontario (ICF) e seguire i requisiti del protocollo
2. L'età è compresa tra 18 e 75 anni (incluso il valore limite), il sesso non è limitato
3. Pazienti con tumori solidi avanzati con fallimento della terapia standard confermato istologicamente o citologicamente (trattamento progressivo o intolleranza), o nessun regime terapeutico standard, o che non sono idonei alla terapia standard in questa fase
4. Studio di incremento della dose (Fase Ia): i partecipanti hanno accettato di fornire campioni di tessuto tumorale freschi o archiviati per la valutazione dei livelli di espressione di CLDN18.2 prima della prima dose (laboratorio centrale) e i soggetti arruolati nella Fase Ia non hanno richiesto CLDN18.2 positivo espressione. Se il soggetto non può fornire campioni o un numero sufficiente di fette, può essere valutato dallo sperimentatore se vengono soddisfatti altri criteri di ammissione
5. Studio di estensione della dose (Fase Ib): il soggetto ha accettato di fornire campioni di tessuto tumorale freschi o archiviati per la valutazione dei livelli di espressione di CLDN18.2 (davanti al laboratorio centrale) ed è risultato positivo per CLDN18.2 da parte del laboratorio centrale
6. Secondo lo standard RECIST v1.1, gli studi di incremento della dose (Fase Ia) hanno almeno lesioni valutabili; Studio di estensione della dose (Fase Ib) con almeno una lesione misurabile;
7. Il punteggio di forza fisica ECOG è 0-1 punto
8. Il tempo di sopravvivenza stimato non è inferiore a 3 mesi

9. La tossicità della precedente terapia antitumorale è tornata al grado 1 come definito dal CTCAE v5.0 (ad eccezione di anomalie asintomatiche di laboratorio, come test ALP elevato, iperuricemia, glicemia elevata, ecc.

   ad eccezione della tossicità senza rischi per la sicurezza giudicati dallo sperimentatore, come perdita di capelli, pigmentazione, neurotossicità periferica di grado 2, tireotossicità dopo trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, ad eccezione di coloro che sono stati controllati dopo terapia ormonale sostitutiva)

10. Entro 7 giorni prima della prima dose, i livelli funzionali della riserva di midollo osseo e degli organi devono soddisfare i seguenti requisiti: Riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 109 / L, conta piastrinica (PLT) 90109 / L, emoglobina ( HGB)> 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori stimolanti emopoietici entro 14 giorni) Funzione coagulativa: tempo di protrombina parziale attivato (APTT) esteso 1,5 limite superiore della norma (ULN), rapporto standardizzato internazionale (INR) 1,5 Funzionalità epatica: bilirubina totale 1,5 ULN (è possibile arruolare la bilirubina diretta normale nella sindrome di Gilbert), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) 2,5 ULN (se metastasi epatiche, ALT e AST 5 ULN) Funzionalità renale: clearance della creatinina di 60 mL/min ( utilizzando la formula di Cockcroft-Gault, vedere Appendice 1) o creatinina sierica pari a 1,5 ULN I pazienti fertili qualificati (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodo ormonale o di barriera o astinenza, ecc.) con il proprio partner durante lo studio e almeno 6 mesi dopo l'ultima dose
11. I pazienti qualificati (maschi e femmine) con fertilità devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (come metodi ormonali o di barriera o astinenza) con i loro partner durante il periodo di prova e almeno 6 mesi dopo l'ultimo farmaco; Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del primo utilizzo del farmaco sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Allergia o ipersensibilità a prodotti o eccipienti simili
2. Ricevuto altro farmaco o trattamento di sperimentazione clinica entro 28 giorni prima della prima dose
3. Avevano ricevuto terapie antitumorali quali chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina e immunoterapia entro 28 giorni prima della prima dose. L’arruolamento può essere giudicato dallo sperimentatore se:

1) Piccola radioterapia palliativa locale (radioterapia delle metastasi ossee per il controllo del dolore), più di 14 giorni dalla prima dose 2) Uso di farmaci orali, inclusi fluorouracile e farmaci mirati a piccole molecole, da più di 14 giorni o più di 5 emivite da la prima somministrazione del farmaco (a seconda di quale sia più lunga) 3) Sono trascorsi più di 14 giorni dalla prima somministrazione di medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali 4) Nitrosourea o mitomicina C sono state utilizzate più di 6 settimane dalla prima somministrazione.

4: Hanno ricevuto farmaci antitumorali per la CLDN18.2 bersaglio

5: Vaccinazione di qualsiasi vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose (ad esempio, vaccini contro malattie infettive, come influenza, varicella o COVID-19, ecc.)

6: Coloro che hanno ricevuto agenti immunosoppressori o corticosteroidi sistemici (che ricevono più di 10 mg di prednisone o glucocorticoidi equivalenti al giorno) entro 14 giorni prima della prima dose

7: Intervento chirurgico d'organo maggiore o terapia interventistica (esclusa biopsia tumorale, puntura, ecc.) o trauma significativo entro 28 giorni prima della prima dose, o intervento chirurgico elettivo richiesto durante lo studio

8: Coloro che utilizzano anticoagulanti, antagonisti della vitamina K o trattamenti con eparina possono ricevere dosi profilattiche

9: Pazienti con ostruzione gastrointestinale o vomito ricorrente persistente (definito come 3 casi di vomito in 24 ore) o sanguinamento o ulcera gastrointestinale non controllata/grave entro 28 giorni prima della prima dose

10: Pazienti con infezione attiva entro 1 settimana prima della prima dose e che attualmente richiedono un trattamento anti-infettivo sistemico

11: Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi meningee o altra evidenza che le metastasi del sistema nervoso centrale o le metastasi meningee non sono state controllate e non sono ammissibili dallo sperimentatore

12: Il versamento pleurico, il versamento pericardico o l'ascite scarsamente controllati che richiedono drenaggio ripetuto sono stati giudicati dallo sperimentatore non idonei per l'arruolamento

13: Pazienti con anamnesi di polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, polmonite da radiazioni o malattia polmonare interstiziale/polmonite causata da farmaci, a giudizio dello sperimentatore

14: Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

1. Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmia ventricolare che richiede un intervento clinico, blocco atrioventricolare di -grado, ecc.
2. Estensione dell'intervallo QT (valore QT corretto di Fridericia (QTc)> 450 msec negli uomini o> 470 msec nelle donne)
3. La frazione di eiezione ventricolare sinistra era <50%
4. Eventi tromboembolici che richiedono terapia anticoagulante o soggetti con filtri venosi
5. Secondo lo standard della New York Cardiology Association (NYHA), disfunzione cardiaca di grado da III a IV
6. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi nei 6 mesi precedenti la prima dose
7. Ipertensione clinicamente non controllata (pressione arteriosa sistolica 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica 100 mmHg dopo trattamento farmacologico)
8. Qualsiasi fattore che aumenta il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di aritmia, come ipokaliemia con ipopotassiemia scarsamente controllata, sindrome congenita del QT lungo, uso di qualsiasi farmaco concomitante noto o intervallo QT potenzialmente prolungato (vedere Appendice 4)

15: Pazienti con un secondo tumore primario entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione delle seguenti condizioni: trattamento radicale del carcinoma cutaneo a cellule basali, carcinoma a cellule epiteliali squamose della pelle o resezione radicale del carcinoma in situ

16: Storia precedente di immunodeficienza, comprese altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o storia di trapianto di organi, o storia di trapianto allogenico di midollo osseo, o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, o malattie autoimmuni attive e malattie infiammatorie

17: Infezione da HIV, infezione attiva da HBV (HBV DNA 2000 UI/mL o 1104 copie/mL), infezione attiva da HCV (HCV RNA superiore al limite superiore della norma), infezione attiva da sifilide (positività per anticorpi specifici della sifilide)

18: Una storia nota di abuso di sostanze

19: Persone con disturbi mentali o scarsa compliance

20: Incapace di tollerare il prelievo di sangue venoso

21: Pazienti di sesso femminile durante la gravidanza o l'allattamento

22: Il soggetto non era idoneo allo studio clinico a causa di una storia di altra grave malattia sistemica o per altri motivi.