Исследование Bio-008 на субъектах с распространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Добровольное подписанное информированное согласие (ICF) и соблюдение требований протокола.
2. Возраст 18~75 лет (включая граничное значение), пол не ограничен.
3. Пациенты с распространенными солидными опухолями, у которых гистологически или цитологически подтверждена неэффективность стандартной терапии (прогрессирующее лечение или непереносимость), или отсутствует стандартная схема терапии, или которым стандартная терапия на данном этапе не подходит.
4. Исследование с увеличением дозы (фаза Ia). Участники согласились предоставить свежие или архивные образцы опухолевой ткани для оценки уровней экспрессии CLDN18.2 перед введением первой дозы (центральная лаборатория), а субъекты, включенные в фазу Ia, не нуждались в положительном результате CLDN18.2. выражение. Если субъект не может предоставить образцы или достаточное количество срезов, он может быть оценен исследователем, если соблюдены другие критерии входа.
5. Исследование продления дозы (Фаза Ib): Субъект согласился предоставить свежие или архивные образцы опухолевой ткани для оценки уровней экспрессии CLDN18.2 (перед центральной лабораторией) и дал положительный результат на CLDN18.2 в центральной лаборатории.
6. Согласно стандарту RECIST v1.1, исследования с увеличением дозы (Фаза Ia) имеют как минимум поддающиеся оценке поражения; Исследование продления дозы (Фаза Ib) по крайней мере с одним измеримым поражением;
7. Оценка физической силы ECOG – 0–1 балл.
8. Расчетное время выживания не менее 3 месяцев.

9. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии восстановилась до степени 1 по определению CTCAE v5.0 (за исключением бессимптомных лабораторных отклонений, таких как повышение уровня ЩФ, гиперурикемия, повышение уровня глюкозы в крови и т. д.).

   за исключением токсичности без риска для безопасности, оцененной исследователем, такой как выпадение волос, пигментация, периферическая нейротоксичность 2 степени, тиреотоксичность после лечения ингибиторами иммунных контрольных точек, за исключением тех, которые находились под контролем после заместительной гормональной терапии)

10. В течение 7 дней до первой дозы функциональные уровни резерва костного мозга и органов должны соответствовать следующим требованиям: Резерв костного мозга: Абсолютное число нейтрофилов (АНК) 1,5·109/л, количество тромбоцитов (ПЛТ) 90·109/л, гемоглобин ( HGB)>90 г/л (без переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней) Функция свертывания крови: активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ) увеличено в 1,5 раза, верхняя граница нормы (ВГН), международное стандартизированное отношение (МНО) 1,5 Функция печени: общий билирубин 1,5 ВГН (можно включить прямой билирубин в норме при синдроме Гильберта), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) 2,5 ВГН (при метастазах в печени АЛТ и АСТ 5 ВГН) Функция почек: клиренс креатинина 60 мл/мин ( с использованием формулы Кокрофта-Голта, см. Приложение 1) или сывороточного креатинина 1,5 ВГН. Соответствующие критериям фертильные пациенты (мужчины и женщины) должны согласиться на использование надежных методов контрацепции (гормональные или барьерные методы или воздержание и т. д.) со своим партнером во время исследования и не менее 6 месяцев после последней дозы
11. Квалифицированные пациенты (мужчины и женщины) с фертильностью должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (например, гормональные или барьерные методы или воздержание) со своими партнерами в течение испытательного периода и по крайней мере через 6 месяцев после приема последнего лекарства; Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первого применения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Аллергия или гиперчувствительность к аналогичным продуктам или вспомогательным веществам.
2. Получали другой препарат или лечение, участвующее в клинических исследованиях, в течение 28 дней до первой дозы.
3. Они получали противоопухолевую терапию, такую ​​как химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, эндокринная терапия и иммунотерапия, в течение 28 дней до первой дозы. Зачисление может быть признано исследователем, если:

1) Малая местная паллиативная лучевая терапия (лучевая терапия метастазов в костях для контроля боли), более 14 дней с момента приема первой дозы 2) Использование пероральных препаратов, включая фторурацил и низкомолекулярные таргетные препараты, более 14 дней или более 5 периодов полураспада с момента первый прием препарата (в зависимости от того, что дольше) 3) Прошло более 14 дней с момента первого применения средств традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями 4) Нитрозомочевина или митомицин С применялись более 6 недель с момента первого приема.

4: Получили противоопухолевые препараты для CLDN18.2. цель

5: Вакцинация любой живой вакциной в течение 28 дней до первой дозы (например, вакцины против инфекционных заболеваний, таких как грипп, ветряная оспа или COVID-19 и т. д.).

6: Лица, принимавшие иммунодепрессанты или системные кортикостероиды (принимающие более 10 мг преднизолона или эквивалентных глюкокортикоидов в день) в течение 14 дней до первой дозы.

7: Операция на крупных органах или интервенционная терапия (исключая биопсию опухоли, пункцию и т. д.) или значительная травма в течение 28 дней до введения первой дозы, или необходимая плановая операция во время исследования.

8. Те, кто использует антикоагулянты, антагонисты витамина К или лечение гепарином, могут получать профилактические дозы.

9: Пациенты с желудочно-кишечной непроходимостью или постоянной рецидивирующей рвотой (определяемой как 3 рвоты за 24 часа) или неконтролируемым/тяжелым желудочно-кишечным кровотечением или язвой в течение 28 дней до приема первой дозы.

10: Пациенты с активной инфекцией в течение 1 недели до первой дозы и в настоящее время нуждающиеся в системном противоинфекционном лечении.

11: Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или менингеальные метастазы или другими доказательствами того, что метастазы в ЦНС или менингеальные метастазы не поддаются контролю и не имеют права на участие в исследовании.

12: Плохо контролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторного дренирования, были расценены исследователем как неподходящие для включения в исследование.

13: Пациенты с интерстициальной пневмонией, легочным фиброзом, радиационной пневмонией или интерстициальным заболеванием легких/пневмонией, вызванной лекарственными средствами, по мнению исследователя.

14: В анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, помимо прочего:

1. Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада -степени и т. д.
2. Удлинение интервала QT (корригированное по Фридериции значение QT (QTc)> 450 мс у мужчин или> 470 мс у женщин)
3. Фракция выброса левого желудочка была <50%.
4. Тромбоэмболические явления, требующие терапевтической антикоагулянтной терапии, или субъекты с венозными фильтрами
5. Согласно стандарту Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), дисфункция сердца III–IV степени.
6. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события в течение 6 месяцев до приема первой дозы.
7. Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление 150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление 100 мм рт.ст. после лечения препаратом)
8. Любой фактор, повышающий риск удлинения интервала QT или аритмии, например, гипокалиемия с плохо контролируемой гипокалиемией, врожденный синдром удлиненного интервала QT, прием любых известных сопутствующих препаратов или потенциально удлиненный интервал QT (см. Приложение 4).

15: Пациенты со второй первичной опухолью в течение 5 лет до введения первой дозы, за исключением следующих состояний: радикальное лечение базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного эпителиоцитарного рака кожи или радикальная резекция рака in situ.

16: Предыдущий иммунодефицит в анамнезе, включая другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или трансплантация органов в анамнезе, или аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе, или аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или активные аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания.

17: ВИЧ-инфекция, активная инфекция ВГВ (ДНК ВГВ 2000 МЕ/мл или 1104 копий/мл), активная инфекция ВГС (РНК ВГС выше верхней границы нормы), активная сифилисная инфекция (положительный результат на сифилис-специфические антитела)

18: Известная история злоупотребления психоактивными веществами

19: Люди с психическими заболеваниями или плохим соблюдением режима лечения.

20: Непереносимость сбора венозной крови

21: Пациентки женского пола во время беременности или кормления грудью.

22: Субъект не подходил для участия в клиническом исследовании из-за наличия в анамнезе другого серьезного системного заболевания или других причин.