Papel de la vitamina D en la prevención del dengue hemorrágico y el síndrome de shock del dengue

Justificación del estudio: Bangladesh es una región hiperendémica para la infección por dengue y sufre brotes masivos en todos los países desde 2019. Según el informe de la DGHS, el mayor número de ingresos por dengue se registró en 2019. El año pasado, en 2022, el número total de muertes fue de 281, la más alta en términos de mortalidad desde 2000. Es preocupante comprobar que este año hasta el 11 de agosto de 2023 el número de mortalidad alcanzó 373, cifra que ya superó los récords anteriores. La mayor parte de nuestra población está expuesta a la infección por dengue y está comprobado que la infección secundaria con un serotipo diferente probablemente se manifieste como una forma grave de dengue. Esta puede ser la verdadera razón del aumento sin precedentes de la mortalidad, ya que la mejora dependiente de anticuerpos en el dengue secundario con la respuesta de las células T de memoria es fundamental para el desarrollo de infecciones graves por dengue. Se ha descubierto que las citocinas proinflamatorias liberadas por las células T y los macrófagos, junto con los productos de degradación del complemento, son los principales responsables del dengue hemorrágico y el DSS, que aumentan la permeabilidad vascular del endotelio y la disfunción de los órganos. Lamentablemente, no existe ningún agente antiviral que haya demostrado su eficacia en la infección por dengue y la vacunación no es una opción en Bangladesh, por lo que sólo podemos brindar tratamiento de apoyo y observar hasta que aparezcan señales de advertencia. Después del deterioro, admitimos al paciente para un seguimiento más ágil y le administramos líquidos por vía intravenosa según sea necesario y, en casos insignificantes, esteroides y otros órganos de apoyo. Los investigadores ahora están tratando de atacar esta tormenta de citocinas y encontrar una manera de revertir este efecto en los primeros días de la infección por dengue. Por tanto, se necesita una nueva intervención para detener la progresión de esta enfermedad. Sin embargo, están surgiendo pruebas del papel de los nutrientes en la inmunomodulación. La vitamina D es un agente prometedor probado por estudios preliminares. En esos estudios previos, la vitamina D mostró potencial como agente inmunomodulador que puede tener un papel en el control de la gravedad del dengue mediante la regulación negativa de la actividad proinflamatoria Th1 y la reducción de la expresión superficial de la lectina tipo C, especialmente el "receptor de manosa", que es el conocido. Receptor primario para la unión del DENV en los macrófagos que desencadena la señalización inmunitaria y un rápido aumento en la producción de citoquinas. Sólo hay un ECA en humanos que ha concluido un posible papel de este agente. Teniendo en cuenta todas las evidencias, este ensayo está diseñado para demostrar la eficacia, seguridad y respuesta a la dosis de vitamina D en la prevención de la gravedad y la mortalidad del dengue. Este estudio puede ayudar a demostrar una sólida base de evidencia empírica que respalde el papel de la vitamina D en la reducción de los ingresos y, por tanto, de la mortalidad. Además, guiará el diseño de estudios más amplios para generar evidencia sólida y cambiar la respuesta sanitaria nacional en consecuencia.

Pregunta de investigación:

¿Es la vitamina D eficaz y segura en la prevención de la progresión al dengue hemorrágico y al DSS?

Objetivos:

Objetivos generales:

Determinar la eficacia, seguridad y dosis respuesta de la vitamina D en la prevención del dengue hemorrágico y el DSS.

Objetivos específicos:

1. Conocer la eficacia de la vitamina D para reducir la mortalidad por dengue y describir el porcentaje de reducción.
2. Conocer la seguridad del uso de vitamina D en el dengue y delinear su perfil de seguridad.
3. Comparar la progresión de la infección por dengue entre diferentes dosis de vitamina D y describir la relación dosis-respuesta.
4. Medir la mejora del recuento total de glóbulos blancos, hematocrito y plaquetas entre diferentes dosis de vitamina D y comparar con el brazo de control para ver cualquier significado.

Diseño del estudio:

Ensayo controlado aleatorio, abierto de fase 2.

Lugar de estudio:

Célula de Dengue, Departamento de Emergencias y OPD del Departamento de Medicina de la Universidad Médica Bangabandhu Sheikh Mujib (BSMMU), Shahbagh, Dhaka.

Periodo de estudio:

Septiembre 2023 - Agosto 2024 (Un año)

Población de estudio:

Los posibles participantes del estudio serán adultos (>18 a 65 años) con NS1 positivo que se presenten en BSMMU con fiebre ≥100,4°F (≥38°C) y/o síntomas típicos de dengue durante 3 días o menos.

Tamaño de la muestra:

Instrumentos de investigacíon:

1. Cuestionario estructurado
2. Lista de verificación de los resultados de la investigación

4.Máquina centrífuga 5.Juego de recolección de sangre 6.Kits RDT, etc.

Medidas de variables:

1. Variables sociodemográficas

   1. Edad
   2. Sexo
   3. Residencia
   4. Ocupación

2. Variables clínicas:

   1. Duración de la fiebre
   2. Señales de advertencia según las directrices nacionales.
   3. Temperatura
   4. Presión de pulso (en mm de Hg)
   5. Ritmo cardiaco
   6. La frecuencia respiratoria
   7. Grado de gravedad del dengue (Grupo A/B/C)
3. Variables de laboratorio:

A. Obligatorio (como parte de la atención estándar):

1. Conteo sanguíneo completo: leucocitos, HCT, plaquetas, relación neutrófilos:linfocitos
2. Calcio sérico
3. Albúmina de suero
4. Dengue NS1 Ag
5. Dengue IgM e IgG

B. Opcional (si se indica):

• Ultrasonografía de todo el abdomen con parte inferior del tórax.

Procedimiento de recopilación de datos y análisis de datos:

Inscripción y consentimiento del participante:

Se recopilarán datos de los participantes positivos para NS1 que presentaron fiebre y signos típicos. síntomas del dengue durante 3 días o menos en la célula del dengue, el departamento de emergencias y la OPD del departamento de medicina en BSMMU. De los participantes elegibles, se obtendrá el consentimiento informado por escrito firmado después de explicar el propósito, procedimiento, posibles riesgos físicos y psicosociales, derecho a negarse a participar o retirarse del estudio. Después de obtener el consentimiento, se tomará la historia adecuada y se realizará un examen físico mínimo y se recopilarán datos del paciente en tres momentos mencionados en la metodología. Se preparará un formulario de registro de caso detallado para la recopilación de datos y se utilizará durante todo el período de recopilación de datos. El cuestionario incluirá tres partes, que cubrirán detalles demográficos, información clínica e investigaciones relevantes.

Información sobre medicamentos intervencionistas, gestión y registro de seguridad y efectos adversos:

El fármaco de intervención, 200.000 UI de solución oral de vitamina D3 en forma de colecalciferol, se comprará a Popular Pharmaceuticals LTD, que se suministrará a los pacientes financiados por el ensayo. La compañía farmacéutica no tendrá ningún papel en el ensayo. El IP verificará la licencia, la seguridad y la vida útil del medicamento. Se asesorará a los participantes sobre los posibles efectos del fármaco. Cualquier evento adverso es muy improbable, pero será manejado asiduamente por el IP y el supervisor. Todos los eventos adversos se registrarán en el Formulario de registro de casos (CRF) y se informará cualquier abandono debido al efecto intervencionista.

Colección de suero y plasma:

Después de todo el procedimiento aséptico, se recolectarán 5 ml de sangre venosa el día de la inscripción, luego 4 días y 8 días después. Se dividirán 2 ml y 3 ml en vacutainer con tapa violeta y tapa roja respectivamente. El tubo violeta se enviará para CBC. Luego, los tubos rojos se centrifugarán a 1258 × g durante 10 minutos para separar el suero y se prepararán dos alícuotas de suero en tubos eppendorf. Se utilizará una alícuota para realizar pruebas diagnósticas y pruebas bioquímicas. Las investigaciones se realizarán desde el Departamento de Hematología, Bioquímica, Virología y Radiología de BSMMU. Todas las investigaciones se realizarán sin costo para los pacientes. Las muestras restantes se conservarán a -80 °C en el sitio del estudio durante cinco años bajo la custodia del PI y los supervisores para futuras investigaciones.

Derecho del participante a retirarse:

Los participantes son libres de retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. Si esto ocurre, este motivo del retiro se documentará en el formulario de expediente del caso. Los pacientes retirados del estudio antes de haber realizado los procedimientos relacionados con el estudio serán reemplazados.

Recopilación, procesamiento y análisis de datos:

Todos los datos se almacenarán en una base de datos cifrada protegida con contraseña y el estudio se llevará a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC). Seré responsable de recopilar y registrar los datos. El supervisor y el cosupervisor supervisarán la recopilación de datos. PI será responsable de mantener los registros del estudio requeridos, la puntualidad, la integridad y la precisión de la información en el Formulario de registro de caso (CRF). El supervisor y el cosupervisor verificarán los datos cada dos días con la fuente original.

Los datos numéricos obtenidos del estudio se ingresarán en una hoja de Excel, se analizarán y se estimará la importancia de las diferencias mediante métodos estadísticos y se presentará como media ± DE o mediana ± IQR. La prueba de chi-cuadrado, la prueba U de Mann-Whitney y la curva de Kaplan-Meier se realizarán según sea necesario. Para ilustrar y publicar los resultados del estudio se utilizarán diferentes tablas, gráficos, cuadros, diagramas, etc.