Rolle von Vitamin D bei der Prävention von hämorrhagischem Dengue-Fieber und Dengue-Schocksyndrom

Begründung der Studie: Bangladesch ist eine hyperendemisch Region für Dengue-Infektionen und wird seit 2019 landesweit von massiven Ausbrüchen heimgesucht. Laut DGHS-Bericht wurden die höchsten Einweisungen aufgrund einer Dengue-Infektion im Jahr 2019 verzeichnet. Im vergangenen Jahr, im Jahr 2022, lag die Gesamtzahl der Todesfälle bei 281, was in Bezug auf die Sterblichkeit den höchsten Stand seit 2000 darstellt. Es ist beunruhigend, dass die Zahl der Sterblichen in diesem Jahr bis zum 11. August 2023 373 erreichte und damit bereits die bisherigen Rekorde übertraf. Der Großteil unserer Bevölkerung ist einer Dengue-Infektion ausgesetzt und es ist erwiesen, dass sich eine Sekundärinfektion mit einem anderen Serotyp wahrscheinlich in einer schweren Form von Dengue-Fieber manifestiert. Dies könnte genau der Grund für den beispiellosen Anstieg der Sterblichkeit sein, da eine antikörperabhängige Verstärkung des sekundären Dengue-Fiebers mit Gedächtnis-T-Zell-Reaktion von zentraler Bedeutung für die Entwicklung schwerer Dengue-Infektionen ist. Von T-Zellen und Makrophagen freigesetzte proinflammatorische Zytokine sowie Komplementabbauprodukte gelten als Hauptverursacher von DHF und DSS, die die Gefäßpermeabilität des Endothels und Organdysfunktionen erhöhen. Leider gibt es kein antivirales Mittel, das nachweislich bei Dengue-Infektionen wirkt, und eine Impfung ist in Bangladesch keine Option, sodass wir nur unterstützende Behandlungen anbieten und beobachten können, bis Warnzeichen auftreten. Nach der Verschlechterung nehmen wir den Patienten zur sorgfältigeren Überwachung auf und verabreichen bei Bedarf intravenöse Flüssigkeiten und in vernachlässigbaren Fällen Steroide und andere Organunterstützung. Forscher versuchen nun, diesen Zytokinsturm ins Visier zu nehmen und einen Weg zu finden, diesen Effekt in den ersten Tagen der Dengue-Infektion umzukehren. Daher ist ein neuer Eingriff erforderlich, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen. Es gibt jedoch zunehmend Hinweise auf eine Rolle von Nährstoffen bei der Immunmodulation. Vitamin D ist ein vielversprechender Wirkstoff, der durch Vorstudien nachgewiesen wurde. In diesen früheren Studien zeigte Vitamin D Potenzial als immunmodulatorisches Mittel, das eine Rolle bei der Kontrolle des Dengue-Schweregrades spielen könnte, indem es die proinflammatorische Th1-Aktivität herunterreguliert und die Oberflächenexpression von C-Typ-Lectin, insbesondere des bekannten „Mannose-Rezeptors“, reduziert Primärrezeptor für die DENV-Anlagerung an Makrophagen, die Immunsignale und einen schnellen Anstieg der Zytokinproduktion auslösen. Es gibt nur eine RCT am Menschen, die auf eine mögliche Rolle dieses Wirkstoffs geschlossen hat. Unter Berücksichtigung aller Beweise soll diese Studie die Wirksamkeit, Sicherheit und Dosis-Wirkungs-Beziehung von Vitamin D bei der Prävention von Dengue-Schweregrad und Mortalität beweisen. Diese Studie kann dazu beitragen, eine starke empirische Beweisbasis zu beweisen, die die Rolle von Vitamin D bei der Reduzierung der Krankenhauseinweisungen und damit der Mortalität unterstützt. Darüber hinaus wird es als Leitfaden für die Gestaltung größerer Studien dienen, um starke Beweise zu generieren und die nationale Gesundheitsreaktion entsprechend zu ändern.

Fragestellung:

Ist Vitamin D wirksam und sicher bei der Vorbeugung des Fortschreitens zu DHF und DSS?

Ziele:

Allgemeine Ziele:

Bestimmung der Wirksamkeit, Sicherheit und Dosisreaktion von Vitamin D bei der Vorbeugung von DHF und DSS.

Bestimmte Ziele:

1. Ermittlung der Wirksamkeit von Vitamin D bei der Reduzierung der Dengue-Sterblichkeit und Beschreibung der prozentualen Reduzierung.
2. Um die Sicherheit der Anwendung von Vitamin D bei Dengue-Fieber herauszufinden und das Sicherheitsprofil zu beschreiben.
3. Vergleich des Fortschreitens einer Dengue-Infektion bei verschiedenen Vitamin-D-Dosen und Beschreibung der Dosis-Wirkungs-Beziehung.
4. Um die Verbesserung der Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen, des Hämatokrits und der Thrombozytenzahl bei verschiedenen Vitamin-D-Dosen zu messen und mit dem Kontrollarm zu vergleichen, um etwaige Signifikanz festzustellen.

Studiendesign:

Offene, randomisierte, kontrollierte Phase-2-Studie.

Studienort:

Dengue-Zelle, Notaufnahme und OPD der medizinischen Abteilung der Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Shahbagh, Dhaka.

Studiendauer:

September 2023 – August 2024 (ein Jahr)

Studienpopulation:

Potenzielle Studienteilnehmer sind Erwachsene (> 18 bis 65 Jahre), die NS1-positiv sind und sich mit Fieber ≥ 100,4 °F bei BSMMU vorstellen (≥38°C) und/oder typische Anzeichen von Dengue-Fieber für 3 Tage oder weniger.

Probengröße:

Forschungsinstrumente:

1. Strukturierter Fragebogen
2. Checkliste der Untersuchungsergebnisse

4. Zentrifugenmaschine 5. Blutentnahmeset 6. RDT-Kits usw.

Maße der Variablen:

1. Soziodemografische Variablen

   1. Alter
   2. Sex
   3. Residenz
   4. Beruf

2. Klinische Variablen:

   1. Dauer des Fiebers
   2. Warnschilder gemäß den nationalen Richtlinien
   3. Temperatur
   4. Pulsdruck (in mm Hg)
   5. Pulsschlag
   6. Atemfrequenz
   7. Dengue-Schweregrad (Gruppe A/B/C)
3. Laborvariablen:

A. Obligatorisch (als Teil der Standardversorgung):

1. Komplettes Blutbild – Leukozyten-, HCT-, Thrombozyten-, Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis
2. Serumkalzium
3. Serumalbumin
4. Dengue NS1 Ag
5. Dengue-IgM und IgG

B. Optional (falls angegeben):

• Ultraschalluntersuchung des gesamten Bauches mit unterer Brust

Verfahren zur Datenerhebung und Datenanalyse:

Teilnehmeranmeldung und Einwilligung:

Es werden Daten von den NS1-positiven Teilnehmern gesammelt, die für 3 Tage oder weniger Fieber und typische Anzeichen von Dengue-Fieber in der Dengue-Zelle, der Notaufnahme und der OPD der medizinischen Abteilung der BSMMU hatten. Von den berechtigten Teilnehmern wird eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung eingeholt, nachdem der Zweck, das Verfahren, potenzielle physische und psychosoziale Risiken sowie das Recht, die Teilnahme zu verweigern oder vom Studium zurückzutreten, erläutert werden. Nach Einholung der Einwilligung wird eine ordnungsgemäße Anamnese erhoben, eine minimale körperliche Untersuchung durchgeführt und die Daten des Patienten zu drei in der Methodik genannten Zeitpunkten erfasst. Für die Datenerfassung wird ein detailliertes Fallaktenformular erstellt und während des gesamten Datenerfassungszeitraums verwendet. Der Fragebogen besteht aus drei Teilen und umfasst demografische Details, klinische Informationen und relevante Untersuchungen.

Informationen zu interventionellen Arzneimitteln, Sicherheit und Management und Aufzeichnung unerwünschter Wirkungen:

Das Interventionsmedikament, 2.00.000 IE Vitamin-D3-Lösung zum Einnehmen in Form von Cholecalciferol, wird von Popular Pharmaceuticals LTD gekauft und an die im Rahmen der Studie finanzierten Patienten abgegeben. Das Pharmaunternehmen wird an der Studie keine Rolle spielen. Die Arzneimittelzulassung, Sicherheit und Haltbarkeit werden vom PI überprüft. Die Teilnehmer werden über die möglichen Wirkungen des Arzneimittels aufgeklärt. Ein unerwünschtes Ereignis ist sehr unwahrscheinlich, wird jedoch vom PI und dem Vorgesetzten gewissenhaft gemanagt. Alle unerwünschten Ereignisse werden im Case Record Form (CRF) aufgezeichnet und jeder Abbruch aufgrund interventioneller Wirkung wird gemeldet.

Serum- und Plasmagewinnung:

Nach allen aseptischen Verfahren werden am Einschreibungstag, dann 4 Tage und 8 Tage danach 5 ml venöses Blut entnommen. 2 ml und 3 ml werden in Vacutainer mit violettem bzw. rotem Deckel aufgeteilt. Die violette Röhre wird zur CBC geschickt. Die roten Röhrchen werden dann 10 Minuten lang bei 1.258 × g zentrifugiert, um das Serum abzutrennen, und zwei Aliquots des Serums werden in Eppendorf-Röhrchen vorbereitet. Ein Aliquot wird für diagnostische und biochemische Tests verwendet. Die Untersuchungen werden von der Abteilung für Hämatologie, Biochemie, Virologie und Radiologie der BSMMU durchgeführt. Alle Untersuchungen werden für die Patienten kostenlos durchgeführt. Die verbleibenden Proben werden fünf Jahre lang bei -80 °C am Studienort unter der Obhut von PI und Vorgesetzten für zukünftige Forschungszwecke aufbewahrt.

Widerrufsrecht des Teilnehmers:

Den Teilnehmern steht es frei, jederzeit und aus beliebigem Grund vom Studium zurückzutreten. Wenn dies der Fall ist, wird dieser Grund für den Rücktritt im Fallaktenformular dokumentiert. Patienten, die aus der Studie ausgeschlossen wurden, bevor sie studienbezogene Verfahren durchgeführt haben, werden ersetzt.

Datenerhebung, -verarbeitung und -analyse:

Alle Daten werden in einer verschlüsselten, passwortgeschützten Datenbank gespeichert und die Studie wird in Übereinstimmung mit der Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt. Für die Erhebung und Aufzeichnung der Daten bin ich verantwortlich. Der Betreuer und der Co-Betreuer überwachen die Datenerhebung. PI ist für die Führung der erforderlichen Studienunterlagen sowie für die Aktualität, Vollständigkeit und Richtigkeit der Informationen im Case Record Form (CRF) verantwortlich. Die Daten werden jeden zweiten Tag vom Betreuer und Co-Betreuer mit der Originalquelle abgeglichen.

Die aus der Studie erhaltenen numerischen Daten werden in eine Excel-Tabelle eingegeben, analysiert und die Signifikanz der Unterschiede mithilfe statistischer Methoden geschätzt und als Mittelwert ± SD oder Median ± IQR dargestellt. Chi-Quadrat-Test, Mann-Whitney-U-Test und Kaplan-Meier-Kurve werden nach Bedarf durchgeführt. Zur Veranschaulichung und Veröffentlichung der Ergebnisse der Studie werden verschiedene Tabellen, Grafiken, Diagramme, Diagramme usw. verwendet.