Ibrutinib para la prevención de la enfermedad crónica de injerto contra huésped en pacientes sometidos a un trasplante de células madre de un donante

Criterios de inclusión:

• 50 a 110 días postrasplante antes del registro
• Edad ≥ 18 años
• Donantes no emparentados compatibles con HLA (definidos como 8/8 [clase I: HLA A, B, C y clase II: DRB1]), o donantes no emparentados con HLA no compatible (definidos como 7/8 [con una sola falta de coincidencia en clase I: HLA A, B, C o clase II: DRB1])
• Estado funcional de Karnofsky (PS) ≥ 70
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (no transfundida) (obtenida ≤ 7 días antes del registro)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm^3 (sin soporte de factor de crecimiento) (obtenido ≤ 7 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mm^3 (sin transfundir) (obtenido ≤ 7 días antes del registro)
• Tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR)/tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) (obtenido ≤ 7 días antes del registro)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a causas distintas al hígado) O alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 2 x LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert o a causas distintas al hígado) (obtenido ≤ 7 días antes del registro)
• Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenido ≤ 7 días antes del registro)

• Función cardíaca y pulmonar adecuada al inicio del estudio (puede basarse en un análisis de órganos vitales previo al trasplante):

  • Evaluación cardíaca para determinar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FE-VI) si existe alguna razón clínica (por ejemplo, un evento isquémico o shock hipovolémico) para sospechar que la FE-VI se vio afectada desde el momento de la medición previa del valor inicial (requerido ≥ 45%)
  • Evaluación pulmonar para determinar la función pulmonar adecuada con una capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) ≥ 50% del valor previsto, volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 50% del valor previsto y capacidad vital forzada (FVC) ≥ 50% valor previsto
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 7 días antes del registro. Las mujeres sin potencial reproductivo se definen de la siguiente manera: posmenopáusicas por antecedentes: sin menstruación durante ≥ 1 año; o estado post (s/p) histerectomía; o s/p ligadura de trompas bilateral; o antecedentes de ooforectomía bilateral
• Hombres y mujeres que estén de acuerdo con el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz [por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, dispositivos intrauterinos (DIU) o pareja esterilizada] y un método de barrera (por ejemplo, condones, anillo vaginal, esponja , etc.) durante el período de terapia y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre obligatorias para investigaciones correlativas
• Voluntad de regresar a la institución participante para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio). Nota: Durante la fase de seguimiento activo de un estudio (es decir, tratamiento activo y seguimiento clínico), los participantes deben estar dispuestos a regresar a la institución que dio su consentimiento para el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• EICH aguda no controlada en el momento del registro. Nota: No controlado se define como incapaz de tolerar la reducción gradual de esteroides u otras terapias o que requiere terapias adicionales o un aumento en las dosis de las terapias prescritas.
• Evidencia de EICH crónica de los NIH antes del registro o en el momento del registro
• Enfermedad recidivante/progresiva en comparación con antes del trasplante y antes del registro. En este caso, el valor inicial representa la estadificación inicial de la enfermedad (si no se ha realizado ninguna otra estadificación de la enfermedad antes de la inscripción); o una estadificación de la enfermedad posterior al trasplante si esa representa la estadificación más inmediata antes de la inscripción. En el caso de que se hubieran realizado ambos, el último realizado (es decir, el más cercano en el tiempo a la inscripción en este ensayo) se considerará la línea de base para la comparación. Nota: Las definiciones de recaída y progresión para cada enfermedad/trastorno hematológico seguirán la definición estándar
• Infección fúngica, viral, bacteriana u otra infección sistémica activa no controlada Nota: Las infecciones se consideran controladas si se ha instituido la terapia adecuada y en el momento del registro no presentan signos de progresión. La progresión de la infección se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis, nuevos síntomas, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección.
• Incapacidad para tragar cápsulas o deterioro/enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal y que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos (por ejemplo, cirugías de bypass gástrico, enfermedad celíaca o de Whipple)

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra) un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos:

  • Personas embarazadas
  • personas de enfermería
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados.
• Historia de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal ≤ 6 meses antes del registro
• Afectación activa del sistema nervioso central con malignidad. Nota: Se permite la afectación previa del sistema nervioso central (SNC) si se ha documentado la eliminación de la enfermedad del SNC antes del registro.
• Requiere anticoagulación con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Administración de globulina antitimocítica (o equivalente), alemtuzumab o ciclofosfamida postrasplante como parte del régimen de acondicionamiento o ≤ 1 mes de aloinjerto. Los pacientes no deben haber recibido depleción de células T o selección de CD-34.
  • Administración de un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A ≤ 7 días antes de la primera dosis o sujetos que requieren tratamiento continuo con un inhibidor potente de CYP3A
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferiría significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes que dieron positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad hepática crónica con insuficiencia hepática Child Pugh clase B o C
• Infección activa por hepatitis B o C. Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico y los factores de riesgo de la hepatitis B/C en el momento del cribado de todos los pacientes. Se requieren pruebas de detección de anticuerpos de inmunoglobulina M de la hepatitis B (HBcIgM Ab), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpos del virus de la hepatitis C (HCV Ab) con prueba de reflejos en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo. y/o confirmación de infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB)
• Está prohibido recibir quimioterapia, inmunoterapia anticancerígena, terapia experimental o radioterapia mientras el sujeto esté recibiendo el tratamiento del estudio con ibrutinib. Se debe notificar al patrocinador-investigador con antelación (o tan pronto como sea posible posteriormente) de cualquier caso en el que se administren terapias prohibidas. EXCEPCIONES: A los pacientes se les permitirá recibir profilaxis antimicrobiana apropiada para receptores de HCT alogénico, de acuerdo con los estándares de práctica institucional (SOP) o la práctica clínica común.
• Otra neoplasia maligna activa ≤ 5 años antes del registro. EXCEPCIONES: Cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ de cuello uterino. NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento para su cáncer.
• Historia de infarto de miocardio ≤ 6 meses o arritmias cardíacas no controladas