Ибрутиниб для профилактики хронической реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших трансплантацию донорских стволовых клеток

Критерии включения:

• От 50 до 110 дней после трансплантации до регистрации
• Возраст ≥ 18 лет
• Совпадающие по HLA родственные и неродственные доноры (определяемые как 8/8 [класс I: HLA A, B, C и класс II: DRB1]) или неродственные доноры с несовпадающими по HLA (определяемые как 7/8 [с единичным несовпадением) в классе I: HLA A, B, C или классе II: DRB1])
• Статус Карновского (PS) ≥ 70
• Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (неперелитый) (полученный за 7 дней до регистрации)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм^3 (без поддержки фактора роста) (получено за 7 дней до регистрации)
• Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мм^3 (без переливания) (получено за 7 дней до регистрации)
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)/активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено менее чем за 7 дней до регистрации)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (если это не связано с синдромом Жильбера или причинами, не связанными с печенью) ИЛИ аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2 x ВГН (если это не связано с синдромом Жильбера или причинами, не связанными с печенью) (получено за 7 дней до регистрации)
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (полученный за 7 дней до регистрации)

• Адекватная сердечная и легочная функция на исходном уровне (может быть основана на обследовании жизненно важных органов перед трансплантацией):

  • Кардиологическое обследование для определения фракции выброса левого желудочка (ФВ-ЛЖ), если есть какая-либо клиническая причина (например, ишемическое событие или гиповолемический шок) подозревать, что ФВ-ЛЖ была нарушена с момента предварительного измерения исходного уровня (обязательно ≥ 45%)
  • Легочная оценка для определения адекватной легочной функции с диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) ≥ 50% прогнозируемого значения, объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 50% прогнозируемого значения и форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) ≥ 50% прогнозируемое значение
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность менее чем за 7 дней до регистрации. Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом определяются следующим образом: в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение ≥ 1 года; или статус после (с/п) гистерэктомии; или двусторонняя перевязка маточных труб п/п; или история двусторонней овариэктомии
• Субъекты мужского и женского пола, согласные использовать как высокоэффективный метод контроля над рождаемостью [например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства (ВМС) или стерилизованного партнера], так и барьерный метод (например, презервативы, вагинальное кольцо, губка) и др.) в период терапии и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Предоставить письменное информированное согласие
• Готовность предоставить обязательные образцы крови для корреляционного исследования
• Готовность вернуться в зачисленное учреждение для последующего наблюдения (на этапе активного мониторинга исследования). Примечание. На этапе активного мониторинга исследования (т. е. активного лечения и клинического наблюдения) участники должны быть готовы вернуться в согласившееся учреждение для последующего наблюдения.

Критерий исключения:

• Неконтролируемая острая РТПХ на момент регистрации. Примечание. Неконтролируемый – это неспособность переносить снижение дозы стероидов или других методов лечения или необходимость дополнительных методов лечения или увеличения доз назначенных методов лечения.
• Доказательства хронической РТПХ, полученные Национальным институтом здравоохранения, до регистрации или во время регистрации.
• Рецидив/прогрессирование заболевания по сравнению с состоянием до трансплантации и до регистрации. В этом случае исходный уровень представляет собой базовую стадию заболевания (если до включения в исследование не проводилось никакого другого определения стадии заболевания); или стадию посттрансплантационного заболевания, если она представляет собой наиболее непосредственную стадию до включения в исследование. В случае, если были выполнены оба исследования, последнее проведенное исследование (т. е. наиболее близкое по времени к включению в это исследование) будет считаться базовым уровнем для сравнения. Примечание. Определения рецидива и прогрессирования для каждого гематологического злокачественного новообразования/нарушения будут соответствовать стандартным определениям.
• Неконтролируемая активная системная грибковая, вирусная, бактериальная или другая инфекция. Примечание. Инфекции считаются контролируемыми, если была начата соответствующая терапия и на момент регистрации отсутствуют признаки прогрессирования. Прогрессирование инфекции определяется как гемодинамическая нестабильность, связанная с сепсисом, появлением новых симптомов, ухудшением физических признаков или рентгенологических данных, связанных с инфекцией.
• Невозможность глотать капсулы или нарушение/заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, которое может существенно изменить всасывание препаратов (например, операции по шунтированию желудка, целиакия или болезнь Уиппла)

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании участвует) агент, обладающий известными генотоксическими, мутагенными и тератогенными эффектами:

  • Беременные
  • Уход за больными
  • Лица детородного возраста, не желающие использовать адекватную контрацепцию.
• Перенесенный инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе ≤ 6 месяцев до регистрации
• Активное поражение ЦНС злокачественными новообразованиями. Примечание. Предыдущее поражение центральной нервной системы (ЦНС) допускается, если до регистрации было документально подтверждено выздоровление от заболевания ЦНС.
• Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или другими антагонистами витамина К.

• Любая из следующих предшествующих терапий:

  • Введение антитимоцитарного глобулина (или его эквивалента), алемтузумаба или циклофосфамида после трансплантации в рамках режима кондиционирования или аллотрансплантата в течение ≤ 1 месяца. Пациенты не должны получать истощение Т-клеток или селекцию CD-34.
  • Введение сильного ингибитора цитохрома P450 (CYP) 3A менее чем за 7 дней до первой дозы или у пациентов, которым требуется постоянное лечение сильным ингибитором CYP3A.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в это исследование или существенно мешают правильной оценке безопасности и токсичности назначенных схем лечения.
• Пациенты, о которых известно, что тест на антитела к ВИЧ дал положительный результат
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Хроническое заболевание печени с печеночной недостаточностью класса B или C по Чайлд-Пью
• Активная инфекция гепатита В или С. Примечание. При скрининге всех пациентов необходимо провести детальную оценку истории болезни гепатита B/C и факторов риска. Скрининг на антитела к иммуноглобулину M гепатита B (HBcIgM Ab), поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab) (scRN) с рефлексным тестированием необходим при скрининге для всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска. и/или подтверждение предшествующей инфекции вирусом гепатита B (HBV).
• Прохождение любой химиотерапии, противораковой иммунотерапии, экспериментальной терапии или лучевой терапии запрещено, пока субъект получает исследуемое лечение ибрутинибом. Спонсор-исследователь должен быть уведомлен заранее (или как можно скорее после этого) о любых случаях применения запрещенных методов лечения. ИСКЛЮЧЕНИЯ: Пациентам будет разрешено получать антимикробную профилактику, подходящую для аллогенных реципиентов HCT, в соответствии с институциональными стандартами практики (СОП) или общепринятой клинической практикой.
• Другие активные злокачественные новообразования менее 5 лет до регистрации. ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома шейки матки in situ. ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется злокачественное новообразование, они не должны получать другое лечение от рака.
• Инфаркт миокарда в анамнезе < 6 месяцев или неконтролируемые сердечные аритмии.