Ibrutinib per la prevenzione della malattia cronica del trapianto contro l’ospite nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore

Criterio di inclusione:

• Da 50 a 110 giorni dopo il trapianto prima della registrazione
• Età ≥ 18 anni
• Donatori HLA corrispondenti, imparentati e non imparentati (definiti come 8/8 [classe I: HLA A, B, C e classe II: DRB1]) o donatori HLA non corrispondenti e non imparentati (definiti come 7/8 [con singolo mancato abbinamento in classe I: HLA A, B, C o classe II: DRB1])
• Performance status Karnofsky (PS) ≥ 70
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (non trasfusa) (ottenuta ≤ 7 giorni prima della registrazione)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm^3 (senza supporto del fattore di crescita) (ottenuta ≤ 7 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica ≥ 50.000/mm^3 (non trasfusa) (ottenuta ≤ 7 giorni prima della registrazione)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto ≤ 7 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o a cause diverse dal fegato) OPPURE alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 2 x ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o a cause diverse dal fegato) (ottenuti ≤ 7 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta ≤ 7 giorni prima della registrazione)

• Funzione cardiaca e polmonare adeguata al basale (può essere basata sull'analisi degli organi vitali pre-trapianto):

  • Valutazione cardiaca per determinare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LV-EF) se esiste qualsiasi motivo clinico (ad esempio un evento ischemico o shock ipovolemico) per sospettare che il LV-EF sia stato influenzato dal momento della precedente misurazione del basale (richiesto ≥ 45%)
  • Valutazione polmonare per determinare un'adeguata funzionalità polmonare con una capacità di diffusione del polmone per monossido di carbonio (DLCO) ≥ 50% del valore previsto, volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del valore previsto e capacità vitale forzata (FVC) ≥ 50% valore previsto
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo ≤ 7 giorni prima della registrazione. I soggetti femminili con potenziale non riproduttivo sono definiti come segue: in post-menopausa dall'anamnesi - assenza di mestruazioni per ≥ 1 anno; o stato post (s/p) isterectomia; o legatura tubarica bilaterale s/p; o storia di ovariectomia bilaterale
• Soggetti di sesso maschile e femminile disposti a utilizzare sia un metodo contraccettivo altamente efficace [ad esempio, protesi, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini (IUD) o partner sterilizzato] sia un metodo di barriera (ad esempio, preservativi, anello vaginale, spugna , ecc.) durante il periodo di terapia e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Fornire il consenso informato scritto
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per la ricerca correlativa
• Disponibilità a ritornare all'istituto arruolante per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio). Nota: durante la fase di monitoraggio attivo di uno studio (ovvero trattamento attivo e follow-up clinico), i partecipanti devono essere disposti a tornare all'istituto consenziente per il follow-up

Criteri di esclusione:

• GVHD acuta non controllata al momento della registrazione. Nota: non controllato è definito come incapace di tollerare la riduzione graduale degli steroidi o di altre terapie o la necessità di terapie aggiuntive o di aumento delle dosi delle terapie prescritte
• Prova di GVHD cronica NIH prima della registrazione o al momento della registrazione
• Malattia recidivante/progressiva rispetto a prima del trapianto e prima della registrazione. In questo caso, il basale rappresenta la stadiazione basale della malattia (se non è stata eseguita nessun'altra stadiazione della malattia prima dell'arruolamento); o una stadiazione della malattia post-trapianto se questa rappresenta la stadiazione più immediata prima dell'arruolamento. Nel caso in cui fossero stati eseguiti entrambi, quello eseguito per ultimo (ovvero quello più vicino nel tempo all'arruolamento in questo studio) sarà considerato il riferimento per il confronto. Nota: le definizioni di recidiva e progressione per ciascuna neoplasia/disturbo ematologico seguiranno la definizione standard
• Infezione sistemica attiva non controllata fungina, virale, batterica o di altro tipo Nota: le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e al momento della registrazione non sono presenti segni di progressione. La progressione dell'infezione è definita come instabilità emodinamica attribuibile a sepsi, nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o reperti radiografici attribuibili all'infezione
• Incapacità di deglutire le capsule o compromissione/malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci (ad es. interventi di bypass gastrico, celiachia o malattia di Whipple)

• Uno qualsiasi dei seguenti perché questo studio coinvolge) un agente che ha noti effetti genotossici, mutageni e teratogeni:

  • Persone incinte
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato
• Storia di ictus o emorragia intracranica ≤ 6 mesi prima della registrazione
• Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale nella neoplasia. Nota: è consentito un precedente coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) se l'eliminazione della malattia del SNC è stata documentata prima della registrazione
• Richiedono terapia anticoagulante con warfarin o altri antagonisti della vitamina K

• Una qualsiasi delle seguenti terapie precedenti:

  • Somministrazione di globulina anti-timocita (o equivalente), alemtuzumab o ciclofosfamide post trapianto come parte del regime di condizionamento o ≤ 1 mese di allotrapianto. I pazienti non devono aver ricevuto deplezione delle cellule T o selezione CD-34
  • Somministrazione di un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A ≤ 7 giorni prima della prima dose o soggetti che richiedono un trattamento continuo con un potente inibitore del CYP3A
• Malattie sistemiche in comorbilità o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti noti per essere risultati positivi al test degli anticorpi HIV
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Malattia epatica cronica con insufficienza epatica Child Pugh classe B o C
• Infezione attiva da epatite B o C. Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. Lo screening (scrn) degli anticorpi immunoglobuline M dell'epatite B (HBcIgM Ab), dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab) con test riflesso è richiesto allo screening per tutti i pazienti con un'anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da virus dell'epatite B (HBV).
• È vietato ricevere qualsiasi chemioterapia, immunoterapia antitumorale, terapia sperimentale o radioterapia mentre il soggetto riceve il trattamento in studio con ibrutinib. Lo sperimentatore-sponsor deve essere informato in anticipo (o il più presto possibile) di eventuali casi in cui vengono somministrate terapie vietate. ECCEZIONI: Ai pazienti sarà consentito ricevere la profilassi antimicrobica appropriata per i destinatari di HCT allogenico, secondo gli standard istituzionali di pratica (SOP) o la pratica clinica comune
• Altri tumori maligni attivi ≤ 5 anni prima della registrazione. ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice. NOTA: se esiste una storia di precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti per il loro cancro
• Anamnesi di infarto miocardico ≤ 6 mesi o aritmie cardiache non controllate