Ibrutynib w zapobieganiu przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi u pacjentów poddawanych przeszczepieniu komórek macierzystych dawcy

Kryteria przyjęcia:

• 50 do 110 dni po przeszczepieniu przed rejestracją
• Wiek ≥ 18 lat
• dawcy dopasowani pod względem HLA, dopasowani niespokrewnieni dawcy (zdefiniowani jako 8/8 [klasa I: HLA A, B, C i klasa II: DRB1]) lub dawcy niespokrewnieni pod względem HLA (zdefiniowani jako 7/8 [z pojedynczą niezgodnością w klasie I: HLA A, B, C lub w klasie II: DRB1])
• Stan sprawności Karnofsky’ego (PS) ≥ 70
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (nieprzetoczona) (uzyskana ≤ 7 dni przed rejestracją)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm^3 (bez wspomagania czynnikiem wzrostu) (uzyskana ≤ 7 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm^3 (nieprzetoczona) (uzyskana ≤ 7 dni przed rejestracją)
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (uzyskany ≤ 7 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (chyba że jest spowodowana zespołem Gilberta lub przyczynami innymi niż wątrobowa) LUB aminotransferaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤ 2 x GGN (chyba że jest spowodowana zespołem Gilberta lub przyczynami innymi niż wątroba) (uzyskane ≤ 7 dni przed rejestracją)
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min ze wzoru Cockcrofta-Gaulta (uzyskany ≤ 7 dni przed rejestracją)

• Wyjściowa prawidłowa czynność serca i płuc (może być oparta na badaniach ważnych narządów przed przeszczepieniem):

  • Ocena serca w celu określenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LV-EF), jeśli istnieje jakikolwiek powód kliniczny (na przykład zdarzenie niedokrwienne lub wstrząs hipowolemiczny), aby podejrzewać, że LV-EF uległa zmianie od czasu wcześniejszego pomiaru wartości wyjściowej (wymagane ≥ 45%)
  • Ocena płuc w celu określenia odpowiedniej czynności płuc przy pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) ≥ 50% wartości przewidywanej, natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 50% wartości przewidywanej i natężonej pojemności życiowej (FVC) ≥ 50% przewidywana wartość
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy ≤ 7 dni przed rejestracją. Kobiety w wieku nieprodukcyjnym definiuje się w następujący sposób: w okresie pomenopauzalnym w wywiadzie – brak miesiączki przez ≥ 1 rok; lub stan po (s/p) histerektomii; lub obustronne podwiązanie jajowodów s/p; lub historia obustronnego wycięcia jajników
• Mężczyźni i kobiety zgadzają się na stosowanie zarówno wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń [na przykład implantów, zastrzyków, złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, wkładek wewnątrzmacicznych (IUD) lub wysterylizowanego partnera], jak i metody barierowej (np. prezerwatywy, systemu dopochwowego, gąbki) itp.) w okresie terapii i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Wyraź pisemną świadomą zgodę
• Gotowość do dostarczenia obowiązkowych próbek krwi do badań korelacyjnych
• Gotowość do powrotu do instytucji przyjmującej w celu przeprowadzenia obserwacji (w fazie aktywnego monitorowania badania). Uwaga: podczas fazy aktywnego monitorowania badania (tj. aktywnego leczenia i obserwacji klinicznej) uczestnicy muszą wyrazić chęć powrotu do instytucji, która wyraziła zgodę, w celu obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana ostra GVHD w momencie rejestracji. Uwaga: Stan niekontrolowany definiuje się jako nietolerujący zmniejszania dawki sterydów lub innych terapii lub wymagający dodatkowego leczenia lub zwiększania dawek przepisanych terapii
• Dowód przewlekłej GVHD NIH przed rejestracją lub w momencie rejestracji
• Nawrót/postęp choroby w porównaniu do stanu przed przeszczepieniem i przed rejestracją. W tym przypadku linia wyjściowa reprezentuje wyjściowy stopień zaawansowania choroby (jeżeli przed włączeniem nie przeprowadzono żadnego innego określenia stopnia zaawansowania choroby); lub ocenę stopnia zaawansowania choroby po przeszczepieniu, jeśli stanowi ona etap najbardziej bezpośredni przed włączeniem do badania. W przypadku, gdy wykonano oba badania, za punkt odniesienia dla porównania zostanie wykonane ostatnie badanie (tj. to, które odbyło się najbliżej włączenia do tego badania). Uwaga: Definicje nawrotów i progresji dla każdego nowotworu/zaburzenia hematologicznego będą zgodne ze standardową definicją
• Niekontrolowane aktywne ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, wirusowe, bakteryjne lub inne. Uwaga: Zakażenia uważa się za kontrolowane, jeśli wdrożono odpowiednie leczenie i w momencie rejestracji nie występują oznaki progresji. Progresję zakażenia definiuje się jako niestabilność hemodynamiczną wynikającą z posocznicy, pojawienie się nowych objawów, pogorszenie objawów fizycznych lub zmian radiologicznych związanych z zakażeniem
• Niemożność połknięcia kapsułek lub upośledzenie/choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie leków (np. operacje bajpasu żołądka, celiakia lub choroba Whipple'a).

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ badanie obejmuje) środek o znanym działaniu genotoksycznym, mutagennym i teratogennym:

  • Osoby w ciąży
  • Osoby pielęgnujące
  • Osoby w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego ≤ 6 miesięcy przed rejestracją
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu nowotworu złośliwego. Uwaga: Dopuszczalne jest wcześniejsze zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jeżeli przed rejestracją udokumentowano ustąpienie choroby OUN
• Wymagają leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K

• Którakolwiek z poniższych wcześniejszych terapii:

  • Podanie globuliny antytymocytowej (lub jej odpowiednika), alemtuzumabu lub cyklofosfamidu po przeszczepieniu w ramach schematu kondycjonowania lub ≤ 1 miesiąc alloprzeszczepu. U pacjentów nie mógł wystąpić spadek liczby limfocytów T ani selekcja CD-34
  • Podanie silnego inhibitora cytochromu P450 (CYP) 3A ≤ 7 dni przed pierwszą dawką lub osobom wymagającym ciągłego leczenia silnym inhibitorem CYP3A
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inna ciężka choroba współistniejąca, która w ocenie badacza sprawiłaby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócałby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Pacjenci, o których wiadomo, że uzyskali pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Przewlekła choroba wątroby z zaburzeniami czynności wątroby, klasa B lub C w skali Child-Pugh
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Uwaga: Podczas badań przesiewowych u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii choroby i czynników ryzyka wirusowego zapalenia wątroby typu B/C. W przypadku wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem w oparciu o czynniki ryzyka podczas badań przesiewowych wymagane są przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcIgM Ab), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab). i/lub potwierdzenie wcześniejszego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
• Przyjmowanie jakiejkolwiek chemioterapii, immunoterapii przeciwnowotworowej, terapii eksperymentalnej lub radioterapii jest zabronione podczas otrzymywania przez pacjenta badanego leczenia ibrutynibem. Sponsor-badacz musi zostać powiadomiony z wyprzedzeniem (lub możliwie jak najszybciej później) o wszelkich przypadkach stosowania zabronionych terapii. WYJĄTKI: Pacjenci będą mogli otrzymać profilaktykę przeciwdrobnoustrojową odpowiednią dla biorców allogenicznego HCT, zgodnie z instytucjonalnymi standardami praktyki (SOP) lub powszechną praktyką kliniczną
• Inny aktywny nowotwór złośliwy ≤ 5 lat przed rejestracją. WYJĄTKI: Nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy. UWAGA: Jeżeli w przeszłości występował nowotwór złośliwy, nie wolno im otrzymywać innego leczenia nowotworu
• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie ≤ 6 miesięcy lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca