Células CAR-NK anti-CD19 en el lupus eritematoso sistémico refractario o recidivante

Criterios de inclusión:

• Participar voluntariamente en este estudio clínico, firmar un formulario de consentimiento informado, tener buen cumplimiento y cooperar con el seguimiento;
• Rango de edad de 18 a 65 años, independientemente del sexo;
• Cumplir con los criterios de clasificación de LES ACR/EULAR de 2019;
• Presencia de anticuerpos anti-dsDNA o anti-Sm y niveles disminuidos de C3 o C4;
• SELENA-SLEDAI≥8；
• El sujeto tiene ≥ 1 sistema de órganos con puntuación de movilidad BILAG-2004 Clase A o ≥ 2 sistemas de órganos con puntuación de movilidad BILAG-2004 Clase B antes de la selección;
• El tratamiento de rutina es ineficaz o la enfermedad recae después de la remisión. Definición de tratamiento de rutina: usar más de dos medicamentos, incluido glucocorticoide (más de 1 mg/kg/día), y dos o más de los siguientes medicamentos inmunomoduladores durante más de 6 meses: ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, azatioprina, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina y agentes biológicos, incluidos rituximab, belizumab o telitacicept;
• Hemoglobina ≥ 85 g/L; recuento de glóbulos blancos ≥ 3 × 10^9/L; recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L; plaquetas ≥ 50 × 10^9/L;
• Las funciones de órganos importantes son básicamente normales: ALT ≤ 2 × LSN; AST ≤ 2 × LSN; TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2; bilirrubina total ≤2,0 mg/dL; función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; saturación de oxígeno en sangre no oxigenada >94%; tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN； ratio estandarizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN；
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio. Además, los sujetos no deben donar óvulos durante el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio;

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de alergia grave o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes activos del producto celular;
• Mujeres embarazadas (o lactantes);
• Nefritis lúpica grave (definida como creatinina sérica > 2,5 mg/dL o 221 μmol/L), tratamiento con hemodiálisis dentro de las 8 semanas previas a la detección;
• Otras crisis de lupus, como lupus activo del sistema nervioso central, anemia hemolítica grave, púrpura trombocitopénica grave, agranulocitosis grave, daño miocárdico grave, neumonía o hemorragia pulmonar lúpica grave, hepatitis lúpica grave y vasculitis grave en las 8 semanas previas a la detección;
• Combinado con otras enfermedades autoinmunes que requieren terapia sistémica;
• Enfermedades clínicamente significativas del sistema nervioso central o cambios patológicos no causados ​​por lupus antes de la detección, incluidos, entre otros: accidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsiones/convulsiones, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis;
• Los resultados anormales de las pruebas de hepatitis B o C indican la presencia de una infección activa o crónica, que incluye HBsAg positivo o HBcAb positivo con niveles de ADN del VHB que exceden el límite superior normal, anticuerpos contra la hepatitis C positivos y ARN del VHC detectable; serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH) o antecedentes conocidos de infección por VIH；
• Niveles de ADN del citomegalovirus y niveles de ADN del virus EB (Epstein-Barr) en sangre periférica que exceden los límites superiores normales;
• Tuberculosis activa o latente；
• Presencia de infecciones bacterianas, fúngicas, virales u otras infecciones incontrolables que requieran terapia con antibióticos;
• Enfermedades de inmunodeficiencia adquirida y congénita；
• deficiencia de IgA;
• Otras enfermedades no controladas: enfermedades agudas o crónicas que son clínicamente inestables o no han sido controladas eficazmente y no están relacionadas con el LES；
• Antecedentes de enfermedades malignas como tumores malignos, excepto carcinoma de cuello uterino in situ adecuadamente tratado, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, cáncer de mama;
• Cualquier enfermedad cutánea activa que pueda interferir con la evaluación del estudio de LES, incluidas, entre otras, psoriasis, dermatomiositis, esclerosis sistémica, manifestaciones de lupus cutáneo distinto del LE (p. ej., enfermedad vascular cutánea, telangiectasia periungueal, esclerosis de las yemas de los dedos, nódulos reumatoides, eritema multiforme). , úlceras en las piernas) o lupus inducido por fármacos；
• Tratamiento previo con terapia celular o cualquier producto de terapia génica previa;
• Contraindicación de ciclofosfamida en combinación con fludarabina;
• Terapia previa dirigida a CD19;
• Recibió tratamiento con vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la selección;
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la selección, o que estén programados para someterse a una cirugía durante el ensayo;
• Haber recibido terapia dirigida a células B dentro de las 4 semanas anteriores a la selección;
• Haber recibido inmunosupresores dentro de la semana anterior a la evaluación;
• Haber recibido plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
• Haber participado en otros estudios clínicos dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
• Antecedentes de trasplante de órganos vitales (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas o de médula ósea;
• Situaciones en las que los investigadores consideran inadecuado participar en el estudio.